Антибиотики: нейропсихиатрические эффекты и психотропные взаимодействия

«Психиатрические побочные эффекты» антибиотиков

С момента появления антибиотиков в 1930-х годах появились многочисленные сообщения, описывающие «психиатрические побочные эффекты», начиная от тревоги и паники до большой депрессии, психоза и делирия у пациентов с преморбидным психиатрическим анамнезом и без него. Факторы риска включали предшествующую психопатологию, сопутствующие заболевания, медленный ацетилирующий статус, пожилой возраст, сопутствующие лекарства и повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера. а также высокие дозировки антибиотиков и интратекальное или внутривенное введение.

Механизмы «психиатрической токсичности» антибиотиков

«Психиатрическая токсичность» может быть результатом различных механизмов действия, включая антагонизм гамма-аминомасляной кислоты или пиридоксина, неблагоприятное взаимодействие с алкоголем или ингибирование синтеза белка. Воздействие кларитромицина, бета-лактамов и фторхинолонов на центральную нервную систему происходит из-за их действия , как антагониста ГАМК-А. Антибиотики , обладающие дозозависимой активностью, включают: линезолид, который может повышать активность ЦНС за счет своей ингибиторной активности моноаминооксида (МАО); метронидазол, вызывающий психоневрологические побочные эффекты с кумулятивным или над терапевтическим уровнем; и тетрациклины, которые с большей вероятностью вызывают побочные эффекты ЦНС у пациентов со сниженной активностью CYP2C19. Некоторые антибиотики, такие как фторхинолоны, известны тем, что вызывают эффекты ЦНС; поэтому может быть идеальным избегать использования этих агентов в этой популяции пациентов или использовать их с осторожностью.

Клиническая картина становится еще более сложной, если у пациента есть психическое расстройство с сопутствующей аллергией на антибиотики или если возбудитель устойчив. Это часто требует использования определенного антибиотика, который может быть известен своими психическими побочными эффектами. Мониторинг, раннее обнаружение и прекращение лечения предотвратят ухудшение этих событий или их ослабление.

Бета — лактамы

Бета-лактамы включают пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. Обычно их считают антибиотиками широкого спектра действия, которые могут действовать как антагонисты ГАМК-А дозозависимым образом, вызывая нейротоксичность. Бета-лактамное кольцо структурно сходно с бикукуллином антагониста ГАМК. Эффекты ЦНС включают судороги, энцефалопатию, тремор, гиперактивность и возбудимость.

Пенициллины

Пиперациллин / тазобактам и ампициллин являются пенициллинами, которые с наибольшей вероятностью способствуют развитию побочных эффектов в ЦНС. Исследовали эффекты непрерывной инфузии пиперациллина / тазобактама и обнаружили такие симптомы, как снижение уровня сознания, замедленное пробуждение после прекращения седативного действия, миоклонус, судороги и галлюцинации. Нейротоксичность пиперациллина / тазобактама обычно проявляется в течение семи дней, при этом предрасполагающим фактором является почечная недостаточность. Нейротоксичность ампициллина чаще встречается у младенцев с низкой массой тела при рождении, у которых повышена проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Цефалоспорины

Цефепим и цефтазидим являются наиболее частыми цефалоспоринами, вызывающими «бессудорожный» эпилептический статус, который проявляется как изменение психического статуса. У пациентов в критическом состоянии миоклонус и снижение сознания были наиболее частыми симптомами нейротоксичности, связанной с цефепимом. Почечная недостаточность, по-видимому, является самым большим фактором риска, и прекращение приема цефалоспоринов приводит к исчезновению симптомов.

Карбапенемы

Карбапенемы связаны с судорожной активностью из-за антагонизма рецептора ГАМК-А. Факторы риска судорожной активности включают почечную недостаточность, пожилой возраст, судороги в анамнезе и инсульт. Эртапенем был связан с психозами — пациенты имели бред, а также зрительные и слуховые галлюцинации. Нейротоксичность эртапенема может сохраняться до 14 дней после отмены. Меропенем и эртапенем также могут вызывать делирий.

Метронидазол

Метронидазол применяется при протозойных инфекциях и бактериальном вагинозе. Он также используется для анаэробного покрытия при внутрибрюшных инфекциях и при токсическом мегаколоне, вызванном Clostridium difficile . Метронидазол может вызвать психоз; считается, что это результат ингибирования моноаминоксидазы (МАО) — фермента, катаболизирующего дофамин. Психоз обычно проходит в течение 14 дней после отмены препарата . Факторы, способствующие развитию психоза, включают одновременное применение дисульфирама и супратерапевтического уровня метронидазола. Считается, что кумулятивное воздействие метронидазола способствует нейротоксичности. Судороги связаны с кумулятивными дозами более 40 граммов. Нарушение функции почек или печени являются факторами риска для сверхтерапевтических уровней и кумулятивного воздействия, тем самым увеличивая риск побочных эффектов.

Другие нейротоксические симптомы, связанные с метронидазолом, включают периферическую невропатию, парестезию, атаксию и энцефалопатию. Медленное начало миоклонии — обычная черта энцефалопатии, вызванной метронидазолом. Эти побочные эффекты могут быть связаны с метаболитами метронидазола, которые ингибируют рецептор ГАМК в вестибулярной и мозжечковой системах.

Макролиды

Макролиды, включая кларитромицин, азитромицин и эритромицин, используются для лечения респираторных инфекций, язвенной болезни, вызванной Helicobacter pylori , заболеваний, передающихся половым путем, и комплекса микобактерий avium. Из всех макролидов кларитромицин был связан с большинством побочных эффектов со стороны ЦНС.

Нейротоксичность, связанная с кларитромицином, может проявляться в виде мании, делирия, острого психоза и даже галлюцинаций. Это также один из наиболее распространенных возбудителей «антибиомании», относящийся к антибиотикам, которые могут вызывать манию. В нескольких отчетах о случаях психических проявлений у детей, вызванных кларитромицином, описывается другая клиническая картина с симптомами, которые варьируются от гипомании и агрессии до бессонницы и даже гиперсомнии. Сообщалось о визуальных галлюцинациях у пациентов, принимавших кларитромицин при терминальной стадии почечной недостаточности.

Хотя и редко, но есть сообщения о случаях, когда азитромицин вызывает психоз, делирий и галлюцинации у пожилых пациентов, у которых не было основного психического расстройства.

Возможно, действие макролидов на ЦНС обусловлено антагонизмом ГАМК-А из-за их способности вызывать эпилептогенную активность.7 Другие теории включают лекарственные взаимодействия и накопление активного метаболита кларитромицина, поскольку макролиды являются субстратами CYP3A4 (кларитромицин и эритромицин также Ингибиторы CYP3A4).

Неясно, являются ли эффекты на ЦНС зависимыми от дозы: нейротоксичность наблюдалась при низких дозах, а супратерапевтические диапазоны не вызывали побочных эффектов на ЦНС. Часто, когда развивалась интоксикация ЦНС, у пациента уже было ранее существовавшее психическое расстройство, которое представляет больший риск.

Фторхинолоны

Фторхинолоны являются одной из наиболее частых причин нейропсихиатрических реакций, вызванных антибиотиками. Согласно недавнему исследованию, фторхинолоны могут чаще вызывать делирий и психоз, чем считалось ранее. Как и в случае с макролидами, есть подозрение, что антагонизм ГАМК-А вызывает проконвульсантную активность, приводя к неблагоприятным воздействиям на ЦНС. Кроме того, сообщалось, что фторхинолоны влияют на рецепторы N-метил-d-аспартата (NMDA) in vitro, но необходимы дальнейшие исследования. чтобы полностью выяснить его механизм.

Наиболее частыми нервно-психиатрическими побочными эффектами фторхинолонов являются возбуждающие эффекты, включая бессонницу, головокружение, головную боль, нервозность и беспокойство, которые обычно проходят после прекращения приема этих препаратов . Фторхинолоновые антибиотики также могут вызывать более серьезные реакции. У них есть предупреждение в виде черного ящика для потенциально выводящих из строя и необратимых побочных эффектов, включая поражения ЦНС.

Судороги и эпилептический статус могут возникать из-за ингибирования ГАМК-А. Таким образом, фторхинолоны следует применять с осторожностью пациентам с эпилепсией в анамнезе. Энцефалопатия, «антибиомания», делирий, галлюцинации и острый психоз — среди других нейротоксических проявлений, связанных с фторхинолонами.

Результаты исследований показывают, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) повышают риск нейротоксичности при одновременном применении с фторхинолонами. Одноцентровое ретроспективное исследование 631 госпитализированного ветерана, получавшего фторхинолон в течение не менее 48 часов, показало, что вызванный FQ делирий или психоз чаще встречается у пожилых пациентов и у тех, кому прописали антипсихотики первого поколения. Следует соблюдать осторожность при назначении фторхинолонов этой группе пациентов.

Оксазалидоны

Линезолид и тедизолид относятся к классу оксазолидиноновых антибиотиков. Эти антибиотики используются при инфекциях, вызванных устойчивым к ванкомицину Enterococcus и устойчивым к метициллину Staphylococcus aureus . Инфекции кожи и кожных структур, а также пневмония — частые показания для назначения оксазолидиноновых антибиотиков.

Линезолид оказывает свое действие на ЦНС за счет ингибирования МАО — фермента, ответственного за метаболизм нейромедиаторов моноаминов (дофамин, норэпинефрин и серотонин). Продукты, богатые тирамином, и совместный прием с другими серотонинергическими препаратами могут повысить риск гипертонических кризов и серотонинового синдрома. Однако значимость этого взаимодействия была поставлена ​​под сомнение из-за низкого сродства линезолида к МАО и последующей низкой степени ингибирования МАО.

Имеются ограниченные нейропсихиатрические данные по тедизолиду, однако испытания in vitro показали, что тедизолид обратимо ингибирует ферменты МАО, аналогично линезолиду. Таким образом, аналогичные меры предосторожности рекомендуются для тедизолида.

Линезолид также был связан с периферической и оптической невропатией, с потерей зрения у взрослых и детей. Эта побочная реакция, по-видимому, в первую очередь возникает при длительных курсах терапии (т.е. более 28 дней). Периферическая невропатия, по-видимому, встречается чаще всего и может быть постоянной. Оптическая невропатия обычно улучшается или полностью проходит после отмены линезолида, хотя иногда может быть постоянной.

Считается, что механизм невропатии связан с ингибированием синтеза белка и последующим повреждением митохондрий, в дополнение к его способности проникать в ЦНС. В нескольких обзорах указывается, что факторами риска развития нейропатии, связанной с линезолидом, являются ранее существовавшие неврологические заболевания, злоупотребление алкоголем, диабет, химиотерапия и противовирусная терапия.

Нитрофураны

Нитрофурантоин используется для лечения и профилактики цистита. Этот антибиотик был связан с периферической невропатией. Хотя связь нитрофурантоина с периферической невропатией встречается редко, риск, по-видимому, увеличивается у пациентов с анемией, почечной недостаточностью (CrCl <60 мл / м), сахарным диабетом, дефицитом витамина B, изнурительным заболеванием или дисбалансом электролитов. Начало невропатии также не зависит от дозы и продолжительности.

Точный механизм развития нейропатии, связанной с нитрофурантоином, неизвестен; однако это может быть связано с потерей аксонов. Обзор литературы показал, что невропатия развивалась в основном у пациентов с нарушением функции почек, отмеченным уремией. Сочетание уремии и накопления нитрофурантоина в сыворотке потенциально может способствовать развитию нейропатии. Следует соблюдать осторожность при применении нитрофурантоина у пациентов с этими состояниями.

Сульфаниламиды

Сульфаметоксазол-триметоприм — это сульфонамидный антибиотик, который влияет на синтез фолиевой кислоты. Он имеет грамотрицательную и положительную активность и одобрен для лечения различных инфекций, включая кожные структуры, мочевыводящие пути и некоторые инфекции дыхательных путей.

Психиатрические эффекты сульфаметоксазол-триметоприма хорошо описаны, сообщения относятся к 1942 году. Первоначально большинство психиатрических симптомов было связано с использованием сульфаметоксазол-триметоприма для лечения инфекций мочевыводящих путей. Однако пациенты с ослабленным иммунитетом подвержены повышенному риску острого психоза. Гериатрические пациенты также подвержены повышенному риску нейропсихиатрических эффектов, в частности галлюцинаций и психозов, что, вероятно, связано с повышенным риском почечной недостаточности.

Другие нейропсихиатрические эффекты включают нейротоксичность, галлюцинации, депрессию, апатию, нервозность и другие общие психотические симптомы. Сульфаниламидные антибиотики обладают способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер, что может быть причиной развития таких эффектов. Также постулируется дефицит глутатиона и тетрагидробиоптерина. Дополнительно описаны эпизоды асептического эозинофильного менингита, возможно, из-за реакции гиперчувствительности 1 типа.

Похоже, что существует временная взаимосвязь, при этом нейропсихиатрические симптомы часто развиваются в период от 3 до 10 дней после начала терапии. Эффекты зависят от дозы и исчезают после прекращения терапии. Было показано, что уменьшение скорости инфузии или переход от внутривенной к пероральной терапии снижает риск или улучшает психоневрологические эффекты.

Тетрациклины

Антибиотики тетрациклинового ряда, включая доксициклин и миноциклин, одобрены для лечения респираторных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, а также некоторых заболеваний, передаваемых клещами. Хотя есть некоторые сообщения о том, что антибиотики тетрациклинового ряда, в частности доксициклин, могут иметь положительные нейропсихиатрические эффекты, большая часть литературы, касающейся тетрациклинов, не поддерживает это.

Большая часть литературы о нейропсихиатрических эффектах посвящена миноциклину. Эффекты включают вестибулярные симптомы, такие как шум в ушах, затуманенное зрение, головокружение и потерю равновесия. Первоначально предполагалось, что механизм повреждения миноциклином связан с изменениями объема жидкости и концентрации ионов, вторичными по отношению к его осмотической активности. Женский пол и люди пожилого возраста подвергаются повышенному риску развития этих симптомов, вероятно, из-за более высоких концентраций в сыворотке крови в результате меньшего размера тела и липофильного характера миноциклина.

Другие нейропсихиатрические побочные эффекты тетрациклинов различаются по степени тяжести, наиболее серьезные из которых приводят к самоубийству. Предполагаемый механизм действия — супратерапевтические уровни в результате мутаций CYP2C19. Псевдоопухоль головного мозга также является редким, но серьезным побочным эффектом, который может быть связан со снижением абсорбции спинномозговой жидкости. Это также заслуживающая внимания реакция, поскольку связанные с ней симптомы могут быть необратимыми, несмотря на прекращение терапии. Помимо псевдоопухоли головного мозга и суицидальности, нейропсихиатрические симптомы обычно обратимы при прекращении терапии тетрациклином

Взаимодействия антибиотиков с психотропными препаратами

Сообщалось также о неблагоприятных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействиях между антибиотиками и сопутствующими лекарствами, включая литий, бензодиазепины, карбамазепин, вальпроат, нейролептики, антидепрессанты, метадон и дисульфирам

Категория сообщения в блог: