Билобил® (Bilobil®)
Лекарственная форма:  капсулы Состав:
Действующее вещество: гинкго двулопастного листьев экстракт сухой* 40,00 мг
Вспомогательные вещества: декстроза жидкая [декстроза, олиго — и полисахариды] 2,00 мг, лактозы моногидрат 66,00 мг, крахмал кукурузный 30,00 мг, тальк 8,00 мг, кремния диоксид коллоидный 2,00 мг, магния стеарат 2,00 мг
Состав твердой желатиновой капсулы (корпус и крышечка): краситель железа оксид черный (Е172) 0,2450 %, краситель железа оксид красный (Е172) 0,3340 %, титана диоксид (Е171) 0,7417 %, индигокармин (Е132) 0,0181 %, краситель азорубин (Е122) 0,0382 %, желатин до 100 %
*Гинкго двулопастного листьев экстракт сухой из Гинкго двулопастного листьев (Ginkgo biloba L., семейства Гинкговые (Ginkgoaceae), folium).
Соотношение количества лекарственного растительного сырья к количеству исходного экстракта: 35-67:1.
Экстрагент — ацетон/вода.
Описание:
Твердые желатиновые капсулы № 4, корпус и крышечка фиолетово — коричневого цвета. Содержимое капсул — порошок от светло-коричневого до темно-коричневого цвета с частицами более темного цвета. Допускается наличие комочков.
Фармакотерапевтическая группа:Ангиопротекторное средство растительного происхождения АТХ:  
N.06.D.X.02 Гинкго Билоба листьев экстракт
Фармакодинамика:
Препарат Билобил® растительного происхождения. Повышает устойчивость организма к гипоксии, особенно тканей головного мозга. Тормозит развитие травматического или токсического отека головного мозга, улучшает мозговое и периферическое кровообращение, улучшает реологию крови.
Оказывает дозозависимое регулирующее влияние на сосудистую стенку, расширяет мелкие артерии, повышает тонус вен. Препятствует образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов клеточных мембран. Нормализует высвобождение, повторное поглощение и катаболизм нейромедиаторов (норэпинефрина, дофамина, ацетилхолина) и их способность к соединению с рецепторами. Улучшает обмен веществ в органах и тканях, способствует накоплению в клетках макроэргов, повышению утилизации кислорода и глюкозы, нормализации медиаторных процессов в центральной нервной системе.
Фармакокинетика:
флавоновые гликозиды всасываются в тонкой кишке. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа, период полувыведения составляет 2-4 часа.
Показания:
-
Дисциркуляторная энцефалопатия различной этиологии (развивающаяся вследствие инсульта, черепно-мозговой травмы, в пожилом возрасте), сопровождающаяся: снижением внимания, ослаблением памяти, снижением интеллектуальных способностей, нарушением сна;
-
нарушение периферического кровообращения и микроциркуляции (в т.ч. артериопатия нижних конечностей), синдром Рейно;
-
нейросенсорные нарушения (головокружение, звон в ушах, гипоакузия);
-
старческая дегенерация желтого пятна;
-
диабетическая ретинопатия.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, пониженная свертываемость крови, эрозивный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, острые нарушения мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены), галактоземия, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, т.к. в состав препарата Билобил® входит лактоза.
Беременность и лактация:
Билобил® не рекомендуется принимать в период беременности и грудного вскармливания в связи с отсутствием достаточного количества клинических данных.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приема пищи.
Дисциркуляторная энцефалопатия различной этиологии
Принимать по 1-2 капсуле 3 раза в день.
Нарушение периферического кровообращения и микроциркуляции (в т.ч. артериопатия нижних конечностей), синдром Рейно
Взрослым принимать по 1 капсуле 3 раза в день.
Нейросенсорные нарушения (головокружение, звон в ушах, гипоакузия); старческая дегенерация желтого пятна; диабетическая ретинопатия
Взрослым принимать по 1 капсуле 3 раза в день.
Первые признаки улучшения обычно появляются через 1 месяц. Курс лечения не менее 3-х месяцев (особенно для пациентов пожилого возраста). Проведение повторного курса возможно после консультации с врачом.
Побочные эффекты:
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации
здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥1/10
часто от ≥1/100 до <1/10
нечасто от ≥1/1000 до <1/100
редко от ≥1/10000 до <1/1000
очень редко от<1/10000, включая отдельные сообщения.
частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.
Со стороны пищеварительной системы: очень редко — тошнота, рвота, диарея.
Со стороны нервной системы: очень редко — головная боль, головокружение, бессонница.
Аллергические реакции: очень редко — покраснение кожи, припухлость, кожный зуд.
Со стороны системы гемостаза: очень редко — снижение свертываемости крови. Имеются сообщения о возникновении при длительном применении препаратов гинкго билоба кровотечений у пациентов, одновременно принимавших средства, снижающие свертываемость крови.
Со стороны органов чувств: частота неизвестна — нарушение слуха.
В случае возникновения каких-либо нежелательных явлений прием препарата следует прекратить и обратиться к лечащему врачу.
Передозировка:
В настоящее время о случаях передозировки препарата Билобил® не сообщалось.
Взаимодействие:
Не рекомендуется применение препарата пациентам, постоянно принимающим препараты, снижающие свертываемость крови (например, антикоагулянты (прямого и непрямого действия), ацетилсалициловую кислоту и другие нестероидные противовоспалительные препараты). Одновременное применение с этими препаратами может увеличить риск развития кровотечений вследствие удлинения времени свертываемости.
Особые указания:
При развитии реакции повышенной чувствительности применение препарата необходимо прекратить. Перед хирургическим вмешательством необходимо сообщить врачу о применении препарата Билобил®.
При повторном появлении головокружения и шума в ушах необходимо обратиться к врачу. В случае внезапного ухудшения или потери слуха нужно незамедлительно обратиться к врачу. Пациентам с кровоточивостью (геморрагическим диатезом) и пациентам, получающим антикоагулянтную терапию, необходимо проконсультироваться с врачом перед началом терапии препаратом Билобил®.
На фоне применения препаратов Гинкго двулопастного, у пациентов, страдающих эпилепсией, возможно появление эпилептических припадков.
Специальная информация о вспомогательных веществах
Препарат Билобил® содержит краситель азорубин (Е122), который может вызвать развитие аллергических реакций и бронхоспазма.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
в период приема препарата следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).
Форма выпуска/дозировка:
Капсулы, 40 мг.
Упаковка:
По 10 капсул в блистере (контурной ячейковой упаковке) из комбинированного материала ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги.
По 2 или 6 блистеров (контурных ячейковых упаковок) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек:По рецепту Регистрационный номер:П N013517/01 Дата регистрации:12.11.2007 / 07.04.2016 Дата окончания действия:Бессрочный Владелец Регистрационного удостоверения:КРКА, д.д., Ново место, АОКРКА, д.д., Ново место, АО Производитель:   Представительство:  КРКА, д.д., Ново место, АОКРКА, д.д., Ново место, АО Дата обновления информации:  25.01.2017 Иллюстрированные инструкции Инструкции
Заболеваемость и смертность от сосудистых заболеваний головного мозга (СЗГМ) в России остаются одними из самых высоких в мире. Ежегодно в России регистрируется около 450 тыс. инсультов, среди которых преобладают инсульты ишемического характера (80%). В течение первого месяца умирают до 15-30% больных, перенесших ишемический инсульт, и до 40-70% больных, перенесших геморрагический инсульт. У 80% выживших после инсульта больных остается та или иная степень ограничений в повседневной жизни. Это могут быть не только двигательные, чувствительные и речевые нарушения, но и когнитивные нарушения различной степени выраженности. Когнитивные нарушения (часто прогрессирующего характера) наблюдаются у подавляющего большинства больных и с хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга (дисциркуляторными энцефалопатиями).
У больных с умеренными когнитивными нарушениями могут наблюдаться:
• умеренное снижение способности концентрации внимания;
• ухудшение симультантного восприятия;
• ухудшение памяти на текущие события, на имена новых знакомых и географические названия;
• рассеянность, частый поиск забытых вещей;
• повышенная утомляемость при умственной работе;
• снижение настроения и тревожность в связи с осознанием собственной неполноценности;
• умеренные когнитивные нарушения не приводят к утрате трудоспособности, к значительному снижению обычной бытовой и социальной активности.
Выраженная степень когнитивных нарушений — деменция характеризуется нарушениями памяти и интеллекта, приводящими к различной степени социальной дезадаптации. По эпидемиологическим данным, у 4-6% больных, перенесших инсульт, в последующем в течение года развивается деменция.
Наиболее же частой причиной нарушения когнитивных функций, особенно у больных пожилого возраста, являются хронические сосудистые заболевания головного мозга (ХСЗГМ), более известные в нашей стране под термином дисциркуляторная энцефалопатия. Дисциркуляторная энцефалопатия гетерогенна по своей этиологии. Выделяют следующие основные варианты дисциркуляторной энцефалопатии:
• гипертоническая энцефалопатия (субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия и гипертоническая мультиинфарктная энцефалопатия);
• атеросклеротическая энцефалопатия;
• хроническая сосудистая вертебрально-базилярная недостаточность;
• смешанные формы.
Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии прогрессируют постепенно или ступенеобразно, достигая на конечном этапе (в среднем через 10-15 лет) степени деменции. Несмотря на прогрессирующий процесс нарастания когнитивных нарушений, возможны периоды стабилизации и даже периоды улучшения. Когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии связывают с преимущественным поражением перивентрикулярного вещества лобных долей, где проходят так называемые «когнитивные пути» (фронто-таламические, фронто-лимбические). Наиболее часто когнитивные нарушения встречаются при субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии и гипертонической мультиинфарктной энцефалопатии. При гипертонической мультиинфарктной энцефалопатии развитие когнитивных нарушений связано с месторасположением инфаркта в функционально значимых зонах мозга. Чаще всего когнитивные нарушения возникают при локализации лакунарных инфарктов в передне-медиальных отделах таламуса и в области фронто-таламических путей.
Кроме когнитивных нарушений, для больных с ХСЗГМ и больных в восстановительный и резидуальный постинсультные периоды характерны эмоционально-волевые нарушения (депрессия, астения, тревожность), головные боли и головокружения, нарушения походки (связанные у больных, перенесших инсульт, с парезом ноги или атаксией; у больных с ХСЗГМ — с лобной диспраксией ходьбы).
К особенностям медикаментозной терапии больных с ХСЗГМ и последствиями инсульта относятся:
• необходимость назначения наряду с этио-патогенетической терапией большего количества препаратов синдромологического действия;
• большой процент осложнений и побочных явлений у больных с ХСЗГМ, возникающих на фоне лечения и вызывающих у больных недоверие к «химическим» препаратам.
В известной степени этого можно избежать при применении препаратов растительного происхождения, приготовленных на основе гинкго-билобы, обладающих полимодальным эффектом и практически не имеющих осложнений. К таким препаратам относятся Билобил и Билобил форте, одна капсула которого содержит 80 мг экстракта гинкго-билобы.
Основные действующие вещества Билобила и Билобила форте — это флавоноидные гликозиды, терпеновые вещества (гинкголиды А, В, С, билобалид) и проантоцианиды, которые оказывают положительное воз¬действие на процессы свободнорадикального окисления, тканевой метаболизм и микроциркуляцию. В экспериментальных условиях было показано, что гинкго-билоба воздействует на нейромедиаторные процессы в ЦНС путем усиления высвобождения нейромедиаторов из пресинаптических нервных терминалей, ингибирования обратного захвата биогенных аминов и усиления «чувствительности» постсинаптических мускариновых рецепторов к ацетилхолину. В нашей стране первое крупное исследование эффективности препарата гинкго-билобы было проведено в 1998 г. Н.Н. Яхно и соавт. у больных с ранними формами хронических нарушений мозгового кровотока. Было показано положительное влияние проводимой терапии на память, концентрацию и устойчивость внимания, ассоциативные про¬цессы, психомоторные функции. Эффект терапии был достаточно стойким, о чем свиде¬тель¬ство¬вало ка¬там¬нестическое на¬блюдение за частью пациентов [Яхно Н.Н. и соавт., 2005]. Позднее было установлено, что Билобил не только улучшает мозговое кровообращение и снабжение мозга кислородом и глюкозой, но и препятствует агрегации эритроцитов, тормозит фактор активации тромбоцитов, стимулирует выработку эндотелий-зависимого расслабляющего фактора, расширяет мелкие артерии, повышает тонус вен, тем самым регулируя кровонаполнение сосудов. Проводилось большое количество исследований, посвященных изучению эффективности препаратов гинкго-билобы при различных заболеваниях, сопровождающихся когнитивными нарушениями [Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2004; Birks J. et al., 2007; Mix J.A. et al., 2002]. В подавляющем большинстве этих исследований был выявлен положительный эффект гинк¬го-билобы в отношении когнитивных функ¬ций. Учитывая то, что деменция прогрессирует со временем, стабилизация состояния на фоне применения гинкго-билобы может свидетельствовать о его бесспорной эффективности [Brandt J., 2004]. Наибольший эффект гинкго-билобы отмечается при нетяжелых неврологических расстройствах, что указывает на целесообразность наиболее раннего назначения этого препарата при дисциркуляторной энцефалопатии [Solomon P., 2002]. Исследование, проведенное В.А. Парфеновым и Ю.А. Старчиной (2005), М.М. Одинаком и А.Ю. Емелиным (2006), показало, что у больных с СЗГМ применение препаратов, содержащих гинкго-билобу, улучшает когнитивные функции, уменьшает выраженность головных болей, головокружений и эмоциональных расстройств.
Обобщая результаты многих клинических исследований, можно утверждать, что Билобил обладает следующими эффектами:
• положительно влияет на метаболические процессы в ЦНС, улучшая состояние когнитивных функций и эмоционально-волевой сферы;
• улучшает мозговое кровообращение путем повышения эластических свойств сосудистой стенки;
• снижает агрегационную способность эритроцитов и тромбоцитов, тем самым предотвращая развитие и прогрессирование ишемии мозга;
• улучшает состояние микроциркуляторного русла.
Билобил показан следующим больным:
• больным, перенесшим ишемический инсульт, с целью улучшения состояния когнитивных функций, эмоционально-волевой сферы, уменьшения выраженности головных болей, головокружений, атаксического синдрома и т.д.;
• больным с ХСЗГМ с целью замедления прогрессирования заболевания, улучшения когнитивных функций и эмоционально-волевой сферы, улучшения функций ходьбы;
• больным с СЗГМ и с сопутствующими нарушениями периферического кровообращения (атеросклеротическое поражение сосудов сердца, ног и почечных артерий), диабетической ангиоретинопатией и т.д.
Препараты стандартизированного экстракта гинкго принимают по 80 мг 2-3 раза в сутки, обычно во время или после еды, запивая водой. Пациентам с трудностями засыпания не следует принимать препараты гинко-билобы непосредственно перед сном, вечерний прием должен быть не позднее 18-19 часов. Курс лечения — от 4 до 12 недель, в ряде случаев требуется более длительное лечение. В течение года рекомендуется проводить 2-3 курса. Билобил переносится хорошо, побочные эффекты встречаются редко (1-2% случаев) и обычно представлены неопасными диспептическими явлениями, головной болью, нервозностью, нарушениями сна, кожными аллергическими реакциями.
Литература
1. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом и старческом возрасте. // РМЖ — 2004 — №10 — С. 573-576.
2. Одинак М.М., Емелин А.Ю. Опыт применения Танакана в терапии умеренных когнитивных расстройств. // РМЖ — 2006 — Т. 14 — №23 — С. 1681-1686.
3. Парфенов В.А., Старчина Ю.А. Лечение Танаканом неврологических расстройств у больных с артериальной гипертензией. // РМЖ — 2005 — Т. 13 — №22 — С. 1462-1465.
4. Преображенская И.С., Яхно Н.Н. Сосудистые когнитивные расстройства — клинические проявления, диагностика, лечение. // Неврологический журнал — 2007 — Т. 12 — С. 45-51.
5. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии. // Журнал неврологии и психиатрии — 2005 — №2 — С. 13-17.
6. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В., Елкин М.Н., Ерохина Л.Г., Стаховская Л.В., Чек¬не¬ва Н.С., Суслина З.А., Тимербаева С.Л., Федин П.А., Бодарева Э.А., Скоромец А.А., Со¬ро¬коу¬мов В.А., Ивашкин В.Т., Гигорьев Ю.В., Первозванский Б.Е. Применение Танакана при начальных ста¬диях сосудистой мозговой недостаточности: результаты открытого мультицентрового ис¬сле¬дования. // Неврологический журнал — 1998 -Т. 3 — С. 18-22.
7. Birks J., Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Review. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007 — Vol. 18, N 2 — P. 124-132.
8. Bowler J.V. Vascular cognitive impairment. // Stroke — 2004 — V. 35, N 2 — P. 386-388.
9. Brandt J. Mild cognitive impairment in the elderly. Review // Am. Fam. Physician — 2001 — Vol. 63; N 4 — P. 620-626
10. Christen Y. Ginkgo biloba and neurodegenerative disorders. Review // Front. Biosci. — 2004 — Vol. 1; N 9 — P. 3091-3104.
11. Mix J.A., Crews W.D. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of Ginkgo biloba ct EGb 761 in a sample of cognitively intact older adults: neuropsychological fmdings. // Hum.Psychopharmacol. — 2002 — Vol. 17; N 6 — P. 267-277.
12. Solomon P., Adams F., Silver A. et al. Ginkgo for Memory Enhancement. A randomized. Controlled. trial. // JAMA — 2002 -N. 288 — P. 835-840.
БИЛОБИЛ
Действующее вещество
— сухой стандартизированный экстракт листьев гинкго билоба (Ginkgo biloba)
Состав и форма выпуска препарата
◊ Капсулы твердые желатиновые, размер №4, корпус и крышечка фиолетово-коричневого цвета; содержимое капсул — порошок от светло-коричневого до темно-коричневого цвета с частицами более темного цвета; допускается наличие комочков.
* сухой экстракт листьев гинкго двулопастного из листьев гинкго двулопастного (Ginkgo biloba L., семейства Гинкговые (Ginkgoaceae), folium).
Соотношение количества лекарственного растительного сырья к количеству исходного экстракта: 35-67:1.
Экстрагент: ацетон/вода.
Вспомогательные вещества: декстроза жидкая (декстроза, олиго- и полисахариды) — 2 мг, лактозы моногидрат — 66 мг, крахмал кукурузный — 30 мг, тальк — 8 мг, кремния диоксид коллоидный — 2 мг, магния стеарат — 2 мг.
Состав твердой желатиновой капсулы (корпус и крышечка): краситель железа оксид черный (Е172) — 0.2450%, краситель железа оксид красный (Е172) — 0.3340%, титана диоксид (Е171) — 0.7417%, индигокармин (Е132) — 0.0181%, краситель азорубин (Е122) — 0.0382%, желатин — до 100%.
10 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Средство растительного происхождения. Действие обусловлено характером его влияния на процессы обмена веществ в клетках, реологические свойства крови и микроциркуляцию, а также на вазомоторные реакции крупных кровеносных сосудов. Улучшает мозговое кровообращение и снабжение мозга кислородом и глюкозой. Обладает сосудорасширяющим действием, препятствует агрегации тромбоцитов. Нормализует метаболические процессы, оказывает антигипоксическое действие на ткани. Препятствует перекисному окислению липидов и образованию свободных радикалов клеточных мембран. Оказывает выраженное противоотечное действие на уровне головного мозга и в периферических тканях. При различных патологических состояниях предотвращает усиление протеолитической активности сыворотки.
Показания
В гериатрии при расстройствах внимания и/или памяти, нарушениях мыслительной деятельности, чувстве страха, головокружении, шуме в ушах, нарушениях сна, общем недомогании, возникающих вследствие цереброваскулярных нарушений.
Противопоказания
Сниженная свертываемость крови, эрозивный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, острые нарушения мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к препаратам гинкго билоба.
Дозировка
Внутрь по 40 мг 3 раза/сут.
Побочные действия
Возможны: расстройства пищеварения, головные боли, аллергические реакции.
Лекарственное взаимодействие
Имеются сообщения о том, что при применении препаратов гинкго билоба и одновременном проведении тромболитической терапии (прием антикоагулянтов, антиагрегантов, в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) повышается риск развития кровоизлияния в мозг.
Особые указания
Следует избегать применения препаратов гинкго билоба при наличии факторов риска развития внутричерепного кровоизлияния.
Беременность и лактация
Гинкго билоба противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение в детском возрасте
Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Сертификаты
Описание препарата БИЛОБИЛ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией-производителем.
Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.
- Puccinotti, «Storia della medicina» (Ливорно, 1954—1959).
- Moustafine R. I., Bobyleva V. L., Bukhovets A. V., Garipova V. R.,Kabanova T. V., Kemenova V. A., Van den Mooter G. Structural transformations during swelling of polycomplex matrices based on countercharged (meth)acrylate copolymers (Eudragit® EPO/Eudragit® L 100-55). Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011; 100:874–885. DOI:10.1002/jps.22320.
- Bangun H., Aulia F., Arianto A., Nainggolan M. Preparation of mucoadhesive gastroretentive drug delivery system of alginate beads containing turmeric extract and anti-gastric ulcer activity. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2019; 12(1):316–320. DOI: 10.22159/ajpcr.2019.v12i1.29715.
- https://www.lsgeotar.ru/bilobil-1431.html.
- https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Roly_preparata_Bilobil_v_lechenii_bolynyh__s_sosudistymi_zabolevaniyami_golovnogo_mozga/.
- https://health.mail.ru/drug/bilobil_3/.
- Baas, «Geschichte d. Medicin».
- А.В. Ланцова, Е.В. Санарова, Н.А. Оборотова и др. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы на основе отечественной субстанции производной индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. 2014. Т. 13. № 3. С. 25-32.