Эректильная дисфункция (ЭД) является хроническим заболеванием [1,2] и выявляется у 9,5% 40-летних мужчин [3], достигая 71,2% распространенности у мужчин в возрасте 71-80 лет [4]. Для терапии ЭД в настоящее время используются ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) силденафил, тадалафил и варденафил. Тадалафил имеет наибольший период полувыведения по сравнению с другими ингибиторами ФДЭ-5 и рекомендован к терапии ЭД по требованию в дозе 20 мг. Тадалафил начинает оказывать эффект уже через 16-30 мин. после приема и длительность его эффекта сохраняется до 36 ч [5]. Однако даже при такой длительности действия применение препарата по требованию лишь временно улучшает половую функцию. В связи с этим некоторые сексологи наблюдают и высказывают беспокойство о том, что планирование сексуальной активности, связанное с терапией ЭД по требованию, может негативно влиять на психологический статус и качество жизни пациентов, а также их партнеров, особенно тех, для кого спонтанность отношений и/или круглосуточная эффективность является важной [6-10]. Имеются данные о том, что регулярное применение тадалафила у экспериментальных животных способствует частичному регрессированию изменений кавернозных тел и улучшению их оксигенации после селективной двухсторонней нейротомии кавернозных нервов [11]. Таким образом, концепция постоянного непрерывного ежедневного приема тадалафила активно обсуждается в последние годы различными исследователями [12-16].
При таком терапевтическом подходе рекомендуется прием 5 мг Тадалафила 1 раз/сут., с возможным уменьшением дозы до 2,5 мг с учетом индивидуальной эффективности и переносимости [5]. Исследователями установлено, что через 5 дней непрерывного приема тадалафила в плазме крови достигается равновесная концентрация препарата, достаточная для развития и поддержания эффекта с незначительной индивидуальной вариабельностью [17-19]. Важным преимуществом такого вида терапии является возможность использования тадалафила в сочетании с α-адреноблокаторами без какой-либо коррекции дозы [5]. Кроме того, коррекции дозы не требуется и у пациентов с умеренным нарушением функции почек и печени, а также у тех пациентов, которые получают терапию ингибиторами протеаз (ритонавир) или системы ферментов CYP3A4 (например, кетоконазол). Однако ежедневный прием тадалафила не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью [5].
Эффективность и безопасность терапии тадалафилом 1 раз/сут. были оценены в различных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у мужчин с ЭД как в общей популяции, так и у больных сахарным диабетом [18, 20-22].
Так, в одном из исследований оценивалась эффективность и безопасность ежедневной терапии тадалафилом в дозе 5 и 10 мг по сравнению с плацебо [18]. В исследование были включены гетеросексуальные мужчины в возрасте старше 18 лет с ЭД, развившейся не менее чем за 3 мес. до включения в исследование. Пациенты не использовали какие-либо другие методы терапии ЭД. Пациенты с ЭД, развившейся вследствие гипогонадизма, радикальной простатэктомии (кроме двусторонней нервосохраняющей операции), тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, декомпенсацией сахарного диабета (СД), нестабильной стенокардией, требующей приема нитратов, а также сердечной недостаточностью в исследование не включались [18]. Таким образом, в исследование было включено 268 мужчин, получавших плацебо, тадалафил 5 и 10 мг в соотношении 1:2:2 соответственно. Терапия продолжалась на протяжении 12-15 нед. Из 268 пациентов исследование закончили 234 (50 из них получали плацебо, 93 тадалафил в дозе 5 мг и 91 тадалафил в дозе 10 мг). Ежедневный прием тадалафила в дозе 5 и 10 мг значительно улучшил эректильную функцию пациентов по сравнению с плацебо. Важно отметить, что эффективность препарата не зависела от изначальной тяжести ЭД. Так, на фоне плацебо прирост балла МИЭФ составлял в среднем 0,9, в то время как на фоне 5 и 10 мг тадалафила — 9,7 и 9,4 соответственно (р<0,001). При этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2 («Были ли вы способны ввести половой член во влагалище партнерши?»), на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 11,2%, а на фоне терапии тадалафилом 5 и 10 мг — на 36,5 и 39,4% соответственно. Кроме того, процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ3 («Сохранялась ли эрекция достаточно долго для успешного проведения полового акта?») на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 13,2%, а на фоне терапии тадалафилом 5 и 10 мг на 45,5 и 50,1% соответственно (р<0,001).
Следует отметить, что полное устранение ЭД было достигнуто только у 8,3% мужчин, получавших плацебо, в то время как у мужчин, получавших тадалафил в дозах 5 и 10 мг, полное устранение ЭД было достигнуто в 51,5 и 50,5% соответственно. При этом положительно на вопрос GAQ («Улучшила ли проводимая терапия Вашу эрекцию?») ответили 28,3% пациентов, получавших плацебо, в то время как на фоне приема тадалафила в дозе 5 и 10 мг данный показатель составил 84,5 и 84,6% соответственно.
Побочные эффекты терапии были выражены в легкой степени у 53,8% и в умеренной степени у 32,8% пациентов. При этом диспепсия, головная боль, боль в пояснице, животе и миалгия встречались реже у пациентов, которые получали тадалафил в дозе 5 мг (от 2,8 до 6,4%) по сравнению с пациентами, получавшими тадалафил в дозе 10 мг (от 6,7 к 11,4%). Из 34 пациентов, прекративших исследование, 9 (3,4%) прекратили исследование из-за побочных эффектов (1 — из-за головной боли в группе плацебо; по 1 — из-за головной боли и головокружения в группе тадалафила 5 мг; по 1 — из-за миалгии, головной боли, одышки, и диспепсии и 2 — из-за боли в животе в группе тадалафила 10 мг) [18].
В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность и безопасность ежедневного приема тадалафила в дозе 2,5 и 5 мг при терапии ЭД [20]. В исследование было включено 287 мужчин. Критерии исключения соответствовали таковым в вышеописанном исследовании. Мужчины, получавшие ранее ингибиторы ФДЭ-5 без эффекта, также в исследование не включались. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: плацебо (n=94), тадалафил 2,5 мг (n=96) и тадалафил 5 мг (n=97). Терапия продолжалась на протяжении 24 нед., при этом пациенты принимали препарат в одно и тоже время вне зависимости от половой активности [20]. На фоне ежедневного приема тадалафила эректильная функция пациентов значительно улучшилась. Так, прирост балла МИЭФ среди пациентов, получавших плацебо, тадалафил 2,5 и 5 мг составил в среднем 1,2, 6,1 и 7,0, соответственно, при этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2, на фоне проведенной терапии составил соответственно 5,2, 24,3 и 26,2%, в то время как для вопроса SEPQ3 данные показатели составили 9,5, 31,2 и 35,1% (p<0,001 для всех параметров сравнений) [20]. При этом положительно на вопрос GAQ ответили 26,1% пациентов, получавших плацебо, в то время как на фоне приема тадалафила в дозе 2,5 и 5 мг данный показатель составил 62,8 и 72,8% соответственно.
Побочные эффекты, выявленные в процессе исследований, в большинстве случаев были незначительными или средними по степени выраженности, транзиторными и уменьшались при продолжении применения препарата. Наиболее частыми побочными эффектами являлись головная боль и диспепсия, а также боль в спине, миалгия и заложенность носа.
Наряду с исследованиями, посвященными изучению эффективности и безопасности тадалафила в общей популяции, было проведено 12-недельное мультицентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование терапии тадалафилом в режиме 1 раз/сут. у больных с СД и ЭД [21]. В исследование были включены мужчины с СД 1-го и 2-го типа и ЭД в возрасте старше 18 лет (средний возраст 57±9 лет) с анамнезом ЭД не менее 3 мес. При этом у 42,6% пациентов была выявлена тяжелая форма ЭД. Пациенты не получали какой-либо терапии ЭД в процессе скрининга и исследования. Больные с показателями HbA1c >13,0%, клинически значимой почечной или печеночной недостаточностью, неуправляемой артериальной гипертензией, нестабильной стенокардией, острым периодом инфаркта миокарда или инсульта, а также получающие терапию нитратами в исследование не включались. Кроме того, в исследование не включались пациенты с хирургическими причинами ЭД [21]. Всего в исследование было включено 298 пациентов: 100 из них получали плацебо, 100 — тадалафил 2,5 мг, и 98 — тадалафил 5 мг ежедневно однократно на протяжении 12 нед. Из них 254 (85,2%) закончили исследование [21]. На фоне приема плацебо прирост балла МИЭФ составлял в среднем 1,3, в то время как на фоне 2,5 и 5 мг тадалафила — 4,8 и 4,5, соответственно. При этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2, на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 5,3%, а на фоне терапии тадалафилом 2,5 и 5 мг — на 20,5 и 28,9% соответственно. Кроме того, процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ3, на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 8,2%, а на фоне терапии тадалафилом 2,5 и 5 мг на 25,9 и 25% соответственно (р<0,005).
При этом в исследовании оценивалось влияние терапии тадалафилом на серологические биомаркеры эндотелиальной дисфункции, которые отражают воспалительные и окислительное процессы в артериях. В исследовании не было выявлено статистически значимых изменений в уровнях C-реактивного белка, нитротирозина и др. маркеров ни в одной из групп терапии. Отсутствие подобного эффекта может быть объяснено наличием нескольких факторов: тяжелой патологией сосудистого русла у обследуемых пациентов; невысокой чувствительностью методов, коротким периодом наблюдения или низкой дозой тадалафила [21]. Каких-либо значимых изменений углеводного обмена также не отмечалось в процессе исследования [21]. Из побочных эффектов, выявленных у пациентов, отмечались головная боль, боль в пояснице и диспепсия. Боль в пояснице отмечалась достоверно чаще у пациентов, получавших 5 мг тадалафила, по сравнению с пациентами, получавшими 2,5 мг тадалафила (p=0,028). Из исследования выбыло 4% пациентов, получавших тадалафил 2,5 мг; 3,1% — тадалафил 5 мг; 4% — плацебо [21].
Учитывая, что ЭД является хроническим заболеванием, требующим постоянной терапии, наряду с вышеописанными исследованиями изучалась эффективность и безопасность более длительного использования пациентами тадалафила в режиме 1 раз/сут. [22]. В процессе исследования пациенты в возрасте старше 18 лет с различной степенью и этиологией ЭД получали 5 мг тадалафила ежедневно в течение 1 года (n=234) или 2 лет (n=238). Показатели эректильной функции у пациентов, получающих тадалафил в течение года, улучшились в среднем на 9,6 и 8,4 балла, полового удовлетворения — на 3,6 и 3,0 балла, общего удовлетворения — на 2,7 и 2,8 балла соответственно. Кроме того, в 2-летнем исследовании положительно на вопрос GAQ ответили 78,9% пациентов [22].
В процессе исследования не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов, наиболее частыми являлись: в 1-летнем исследовании: диспепсия (9,4%), головная боль (9,4%), боль в пояснице (7,3%), гриппоподобные симптомы (5,6%); в 2-летнем исследовании — артериальная гипертензия (6,3%), ринофарингит (5,9%), синусит (5,9%) и боль в пояснице (5,0%) [22].
Следует отметить, что одним из важных аспектов терапии тадалафилом в режиме 1 раз/сут. является время начала клинического эффекта препарата. Изучению этого аспекта было посвящено мультицентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование [23]. 331 мужчина (2 группы — плацебо, n=138 и тадалафил 5 мг, n=193) предпринимал попытку полового контакта в течение первых 10 дней от начала использования препарата. При этом число пациентов, имевших успешный половой акт в период со 2-го по 10-й день приема тадалафила, было статистически значимо выше по сравнению с плацебо (p <0,001). На 10-й день терапии 131/193 (67,9%) пациентов, получавших 5 мг тадалафила, сообщили об успешных попытках полового акта по сравнению с 52/138 (37,7%) пациентами, получавшими плацебо (p<0,0001) [23]. Таким образом, прием тадалафила в дозе 5 мг/сут. значительно улучшает половую функцию уже после 2 сут. терапии [23].
Влияние регулярного приема тадалафила на функцию сосудистого эндотелия и его способность улучшать собственную эрекцию после отмены препарата было изучено в открытом перекрестном исследовании, сравнивавшем регулярный прием тадалафила в дозе 20 мг через день с применением той же дозы препарата по запросу. В данной работе было показано преимущество регулярного приема тадалафила с точки зрения его позитивного влияния на такие характеристики функции эндотелия сосудов кавернозных тел, как данные доплерографии полового члена (пиковая систолическая скорость и показатель дилятации кавернозных тел). В группе больных, принимавших тадалафил, регулярно отмечено более значимое улучшение спонтанных эрекций, а позитивные эффекты препарата отмечались и через 2 нед. после его отмены [24].
В одном из экспериментальных исследований было показано, что тадалафил способен снижать интенсивность апоптоза в клетках денервированной кавернозной ткани экспериментальных животных, т.е. обладает цитопротективным действием в отношении сосудистого эндотелия [25]. Эта находка может рассматриваться как основание для раннего регулярного применения препарата в программах реабилитации сексуальной функции после операций на тазовых органах, способных повредить иннервацию кавернозных тел и вызвать ЭД.
Таким образом, согласно данным современных экспериментальных и клинических исследований, терапия тадалафилом в режиме 1 раз/сут. является эффективной и безопасной, при этом эффективность не снижается при длительном применении препарата, а частота побочных эффектов сопоставима с таковой при приеме как тадалафила в режиме по требованию, так и других ингибиторов ФДЭ-5.
К несомненным преимуществам этого режима терапии можно отнести полное отсутствие психологической зависимости от времени приема препарата, учитывая круглосуточную эффективность, положительное влияние на качество жизни пациентов, а также их партнерш, и конечно же независимость эффекта от приема пищи и алкоголя, позволяющие пациенту вести обычный образ жизни, не меняя своих привычек и сохраняя спонтанность половой активности. Эффект от регулярного приема тадалафила в относительно малых дозах развивается достаточно быстро и сохраняется в течение всего срока приема препарата. Наблюдавшийся в эксперименте положительный эффект в отношении функции эндотелия кавернозных тел дает основания полагать, что тадалафил при длительном регулярном приеме может улучшать эрекцию и после отмены препарата, хотя данное предположение требует подтверждений в дальнейших клинических исследованиях.
При поддержке компании Лилли
ED PM 499 100311
Литература
1. Guay AT. ED2: Erectile Dys = Endothelial Dys. Endocrinol b Clin N Am 2007; 36: 453-463.
2. Watts GF, Chew KK, Stuckey BG. The erectile-endothelial dys nexus: new opportunities for cardiovascular risk prevention. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007; 4(5): 263-273.
3. Braun M, Wassmer G, Klotz T et al. Epidemiology of erectile dys: Results of the ‘Cologne Male Survey’. Int J Impot Res 2000; 12: 305-311
4. Ponholzer A, Temml C, Mock K et al. Prevalence and risk factors for erectile dys in 2869 men using a valid questionnaire. Eur Urol 2005; 47: 80-86.
5. Cialis® (tadalafil) Product Monograph, Eli Lilly Canada Inc. June 25, 2007.
6. Hanson-Divers C, Jackson SE, Lue TF et al. Health outcomes variables important to patients in the treatment of erectile dys 81. J Urol 1998; 159: 1541-1547.
7. Hackett GI. Patient preferences in treatment of erectile dys: the continuing importance of patient education. Clinical cornerstone 2005; 7: 57-65.
8. Leyva MJ. [Erectile dys. Perception of sexuality among men who suffer it]. Rev Enferm 2006; 29: 64-68.
9. Elia D, Grivel T, Lachowsky M et al. [Erectile dys drugs and women]. Gynecol Obstet Fertil 2005; 33: 590-593.
10. Simonelli C. Men’s psychological experience with erectile dys: a multi-ethic survey. 2nd World Congress on Men’s Health 2002; October 25-27, 2002 in Vienna, Austria: abstract, p 53.
11. Vignozzi L, Filippi S, Morelli A, et al. Effect of chronic tadalafil administration on penile hypoxia induced by cavernous neurotomy in the rat. J Sex Med. 2006 May;3(3):419-31.
12. Heaton JPW. The motion: There is a role for chronic treatment with PDE5-inhibitors. Eur Urol 2006; 49: 749-753.
13. McMahon CG. Treatment of Erectile Dys with Chronic Dosing of Tadalafil. Eur Urol 2006; 50: 215-217.
14. Hatzimouratidis K, Hatzichristou D. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors: The Day After. Eur Urol 2007; 51: 75-89.
15. McMahon C. Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dys previously unresponsive to on-demand tadalafil. Journal of Sexual Medicine 2004; 1: 292-300.
16. McMahon C. Comparison of efficacy, safety, and tolerability of on-demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dys. Journal of Sexual Medicine 2005; 2: 415-427.
17. Forgue ST, Patterson BE, Bedding AW, et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 280-288.
18. Porst H, Giuliano F, Glina S et al. Evaluation of the efficacy and safety of once-a-day dosing of tadalafil 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dys: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2006; 50: 351-359.
19. Patterson B, Bedding AW, Jewel H, et al. Dose-normalized pharmacokinetics of tadalafil (IC351) administered as a dose to healthy volunteers. Int J Impot Res 2001; 13: S63. Poster.
20. Rajfer J, Aliotta PJ, Steidle CP, et al. Tadalafil dosed once a day in men with erectile dys: A randomized, double-blind, placebo-controlled study in the US. Int J Impot Res 2007; 19: 95-103.
21. Hatzichristou D, Gambla M, Rubio-Aurioles E, et al. Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dys. Diabet Med 2008; 25: 138-146.
22. Porst H, Rafjer J, Casabe A, et al. Long-term safety and efficacy of 5 mg tadalafil dosed once daily in men with erectile dys. Abstract. Presented at the 10th Congress of the European Society for Sexual Medicine; November 25-28, 2007. Lisbon, Portugal.
23. Allen Seftel,*,†, Evan Goldfischer,‡ Edward D. Kim et al Onset of Efficacy of Tadalafil Once Daily in Men With Erectile Dys: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial THE JOURNAL OF UROLOGY Vol. 185, 243-248, January 2011
24. Aversa A, Greco E, Bruzziches R, et al. Relationship between chronic tadalafil administration and improvement of endothelial in men with erectile dys: a pilot study. Int J Impot Res. 2007 Mar-Apr;19(2):200-7
25. Lysiak JJ, Yang SK, Klausner AP, et al. Tadalafil increases Akt and cellular al-regulated kinase 1/2 activation, and prevents apoptotic cell death in the penis following denervation. J Urol. 2008 Feb;179(2):779-85
Особенности длительного применения тадалафила (Сиалис) у пациентов с эректильной дисфункцией
Препаратами первого выбора у пациентов с эректильной дисфункцией являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. В статье рассмотрены особенности применения одного из них — тадалафила.
По результатам проведенных исследований тадалафил, который с успехом применяется для лечения ЭД по требованию, может использоваться для постоянного приема 1 раз в сутки в течение нескольких месяцев и даже лет.
Применение тадалафила способствует значительному улучшению ЭД, а побочные эффекты от приема препарата сопоставимы с результатами приема плацебо.
Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как невозможность достижения или поддержания эрекции полового члена, достаточной для проведения полового акта, которая наблюдается в течение трех и более месяцев. В многоцентровых исследованиях [1, 2, 3, 4] было определено, что заболеваемость ЭД, особенно у немолодых мужчин, связана со множеством факторов риска, часто взаимосочетающихся: возраст, сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, депрессия и относительно низкий уровень образования. По результатам многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS), сахарный диабет является одним из основных факторов риска развития ЭД: у 35-75% мужчин, страдающих сахарным диабетом, диагностируется ЭД [5]. ЭД может также быть ранним признаком атеросклероза и ишемической болезни сердца [6]. Такая взаимосвязь между развитием ЭД и наличием сопутствующих заболеваний обусловлена единым механизмом — повреждением сосудистого эндотелия.
Микроангиопатии приводят к нарушению регуляции системы оксида азота (NO). Образующийся в нервных окончаниях и эндотелиальных клетках при сексуальном возбуждении NO активирует гуанилатциклазную систему, в результате чего повышается концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ активирует специфическую протеинкиназу, под действием которой происходит уменьшение концентрации кальция внутри клетки и расслабление гладкомышечных клеток артерий, что приводит к увеличению притока крови к кавернозным телам и возникновению эрекции [7].
В кавернозной ткани под действием специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) цГМФ переходит в неактивный 5′-гуанозинмонофосфат. При недостаточной выработке NO ишемизированным или поврежденным эндотелием концентрация цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов снижается, вследствие чего не происходит увеличения притока крови к кавернозным телам и эффективная эрекция не наступает. Однако тканевая концентрация цГМФ регулируется как скоростью синтеза, так и скоростью его разрушения под действием ФДЭ-5. Угнетение деградации цГМФ ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа ведет к увеличению его концентрации в гладкомышечных клетках, что способствует эрекции. Разрабатываемые исходно как нитровазодилататоры для лечения ишемической болезни сердца, ингибиторы ФДЭ-5 показали высокую тропность именно к эндотелию сосудов кавернозной ткани.
Большинство клиницистов начинают лечение ЭД с назначения ФДЭ-5. К медицинскому применению в России одобрены три ингибитора ФДЭ 5 типа: силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра), фармакокинетика которых существенно различается. Период полувыведения для силденафила и варденафила составляет 4 ч, для тадалафила — 17,5 ч. Равновесная концентрация тадалафила достигается на 5-й день при ежедневном приеме и превышает начальную в 1,6 раза, поэтому препарат не обладает способностью к кумуляции, что позволяет использовать его постоянно [8].
В последнее время проведен ряд работ, доказывающих, что постоянный прием тадалафила не только способствует поддержанию эректильной функции, но и может применяться для лечения симптомов нижних мочевых путей (СНМП) [9]. У большинства мужчин старше 50 лет с ЭД наиболее распространенным заболеванием является доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) [10], сочетающаяся с СНМП (частое мочеиспускание, необходимость абдоминального напряжения при мочеиспускании, невозможность отсрочить микцию, никтурия, неполное опорожнение мочевого пузыря и слабый поток мочи) [11].
K.E. Andeon в обзорной статье рассматривает возможность использования тадалафила для лечения СНМП, возникающих при ДГПЖ, и подробно разбирает патофизиологические механизмы развития СНМП [12]. Взаимосвязь между развитием СНМП при ДГПЖ и ЭД выявлена и в других исследованиях [13, 14, 15]. Результаты шести завершенных исследований по использованию тадалафила для лечения ЭД и СНМП свидетельствуют: тадалафил при постоянном приеме в дозах 2,5; 5; 10 и 20 мг не влияет на уродинамические параметры — максимальную скорость потока, детрузорное давление при микции; кроме того, увеличение уровня простатического антигена при приеме тадалафила сопоставимо с приемом плацебо и составляет около 0,2 мг/мл/год. Однако не до конца ясным остается вопрос о взаимодействии тадалафила с ?-1-адреноблокаторами и блокаторами 5?-редуктазы, применение которых, в свою очередь, может приводить к усугублению симптомов ЭД.
Интересным представляется многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование приема тадалафила 5 мг 1 раз в день [1], в котором учитывалось качество сексуальной жизни партнерши [16]. Критерием первичной оценки для этого исследования было изменение между исходными и конечными показателями эректильной функции, включая Международный индекс эректильной функции (МИЭФ), опросники качества половой жизни (SQoL) и профиля полового акта, анкету качества половой жизни (SLQQ). Партнеры были разделены по группам: пациенты одной группы получали плацебо (n = 78), другой — принимали тадалафил в дозе 5 мг 1 раз в сутки (n = 264) в течение 12 недель. Ответы мужчин и их партнерш собирались на протяжении всего исследования. По сравнению с плацебо в группе тадалафила было показано значительное улучшение эффективности эрекции (р
В связи с ростом количества исследований, посвященных постоянному применению тадалафила в клинике, продолжается обсуждение побочных эффектов и осложнений, которые связаны с приемом препарата. В своей обзорной статье Д. Пушкарь с соавт. приводит примеры многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований безопасной ежедневной терапии тадалафилом у мужчин с ЭД [17-21]. В одном из таких исследований 184 пациента принимали тадалафил в дозах 5 и 10 мг ежедневно, из них прекратили прием препарата только трое мужчин — в одном случае из-за головной боли и головокружения и в двух случаях из-за боли в животе.
У многих мужчин с ЭД имеется сопутствующая патология со стороны сердечно-сосудистой системы, вопросы безопасности терапии таких пациентов особенно актуальны. Проведенное многоцентровое исследование [22] в 36 клиниках оценивало динамику сердечно-сосудистых заболеваний при приеме тадалафила в дозе от 2 до 50 мг ежедневно или до 3 раз в неделю [23]. В исследование были включены 12 487 мужчин (средний возраст 55 лет) с ЭД, получавших тадалафил, наблюдавшихся 5771 пациенто-год, и 2047 мужчин (средний возраст 56 лет) в группе плацебо, наблюдавшихся 460 пациенто-лет. Из исследования исключались пациенты с преждевременной эякуляцией, протезами и анатомическими деформациями полового члена, вторичными ЭД (например, гипогонадизмом), нестабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда (ранее чем за 90 дней), с уровнем систолического АД > 170 или 100 или
На начало исследования структура сопутствующих заболеваний выглядела следующим образом: артериальные гипертензии — 31%, диабет — 21%, гиперлипидемии — 17%, ишемическая болезнь сердца — 5%. Ретроспективно анализировались случаи неблагоприятного развития сердечно-сосудистых событий (CVTEAEs): инфаркт миокарда, внезапная сердечнососудистая и цереброваскулярная смерть. Также пациенты распределялись по группам риска, включающим ожирение, курение и возраст старше 65 лет.
Показатель CVTEAEs на 100 пациенто-лет рассчитывался путем деления количества пациентов с данной патологией на экспозицию пациенто-лет (PY) и умножения на 100. Уровень заболеваемости инфарктом миокарда (ИМ) на 100 пациенто-лет был рассчитан путем деления количества пациентов с ИМ на экспозицию PY и умножения на 100. Экспозиция пациенто-лет определялась для каждого пациента и рассчитывалась с даты рандомизации до даты завершения. Точные 95% доверительные интервалы для показателя CVTEAEs были рассчитаны на основе распределения Пуассона. Во всех испытаниях показатель CVTEAEs у пациентов, получавших тадалафил, составил 0,40/100 пациентолет (5771 пациенто-год воздействия) и 0,43/100 пациенто-лет в плацебоконтролируемых группах (460 пациенто-лет воздействия).
Данные показывают, что частота возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий на ранних стадиях терапии тадалафилом (то есть от 0 до 3 месяцев) сопоставима с частотой CVTEAEs на протяжении 27,2 месяцев терапии. У пациентов, принимающих тадалафил, уровень заболеваемости серьезными сердечно-сосудистыми событиями (CVTEAEs) колебался от 0,17/100 до 0,54/100 пациентолет по результатам плацебоконтролируемых и открытых испытаний. Показатели заболеваемости CVTEAEs были сопоставимы у мужчин с эректильной дисфункцией, принимавших тадалафил, с показателями пациентов, получавших плацебо.
В заключение следует сказать, что препарат тадалафил, который с успехом применяется для лечения ЭД по требованию, может использоваться для постоянного приема 1 раз в сутки в течение нескольких месяцев и даже лет. Оценки постоянного применения тадалафила высоки, особенно если учитывать интересы обоих партнеров, а побочные эффекты сопоставимы с результатами приема плацебо. Перспективным представляется включение тадалафила в терапию СНМП при ДГПЖ, однако необходимы дальнейшие исследования по изучению взаимодействия препарата с α-1-адреноблокаторами и блокаторами 5α-редуктазы, подтвержденные опытом практического применения.
1. Feldman H.A., Johannes C.B., Derby C.A. et al. Erectile dys and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts male aging study // Prev. Med. 2000. Vol. 30. P. 328-338.
2. Mirone V., Imbimbo C., Bortolotti A. et al. Cigarette smoking as risk factor for erectile dys: results from an Italian epide-miological study // Eur. Urol. 2002. Vol. 41. P. 294-297.
3. Shiri R., Koskimaki J., Hakkinen J. et al. Tampere ageing male urological study. Effects of age, comorbidity and lifestyle factors on erectile : Tampere Ageing Male Urological Study (TAMUS) // Eur. Urol. 2004. Vol. 45. P. 628-633.
4. Sasayama S., Ishii N., Ishikura F. et al. Men’s Health Study: epidemiology of erectile dys and cardiovascular disease // Circ. J. 2003. Vol. 67. P. 656-659.
5. Vinik A., Richardson D. Erectile dys in diabetes // Diabetes Rev. 1998. Vol. 6. P. 16-33.
6. Montorsi F., Briganti A., Salonia A. et al. Erectile dys prevalence, of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographically documented coronary artery disease // Eur. Urol. 2003. Vol. 44. P. 360-364.
7. Shabsigh R., Anastasiadis A.G. Erectile dys // Ann. Rev. Med. 2003. Vol. 54. P. 153-168.
8. Cialis® (tadalafil) Product Monograph, Eli Lilly Canada Inc. June 25, 2007.
9. Roehrborn C.G., McVary K.T., Elion-Mboussa A. et al. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign proic hyperplasia: a dose finding study // J. Urol. 2008. Vol. 180. P. 1228-1234.
10. Wei J.T., Calhoun E., Jacobsen S.J. Urologic diseases in America project: benign proic hyperplasia // J. Urol. 2005. Vol. 173. P. 1256.
11. American Urological Association (AUA) Clinical guideline on the management of benign proic hyperplasia (BPH) // https://www.auanet.org/guidelines/bph.cfm. Accessed December 2005.
12. Andeon K.E., William C., Kevin T. et al. Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign proic hyperplasia: pathophysiology and mechanism(s) of action // Neurourology and Urodynamics. 2011. Vol. 30. P. 292-301.
13. Rosen R., Altwein J., Boyle P. et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dys: the multinational survey of the aging male (MSAM-7) // Eur. Urol. 2003. Vol. 44. P. 637-649.
14. Kohler T.S., McVary K.T. The relationship between erectile dys and lower urinary tract symptoms and the role of phosphodiesterase type 5 inhibitors // Eur. Urol. 2009. Vol. 55. P. 38-48.
15. McVary K.T. Lower urinary tract symptoms and sexual dys: epidemiology and pathophysiology // BJU. Int. 2006. Vol. 97. P. 23-28.
16. Eusebio R.A., Edward D.K., Raymond С. et al. Еfficacy of tadalafil 5 mg once daily // J. SexMed. 2009. Vol. 6. P. 1314-1323.
17. Porst H., Giuliano F., Glina S. et al. Evaluation of the efficacy and safety of once-a-day dosing of tadalafil 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dys: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Eur. Urol. 2006. Vol. 50. P. 351-359.
18. Rajfer J., Aliotta P.J., Steidle C.P. et al. Tadalafil dosed once-a-day in men with erectile dys: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in the US // Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19. P. 95-103.
19. Hatzichristou D., Gambla M., Rubio-Aurioles E. et al. Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dys // Diabet. Med. 2008. Vol. 25. P. 138-146.
20. Porst H., Rafjer J., Casabe A. et al. Long-term safety and efficacy of 5 mg tadalafil dosed once daily in men with erectile dys: аbstract. Presented at the 10th Congress of the European Society for Sexual Medicine. Portugal. 2007. November 25-28.
21. Robert A.K., Graham J., Adolph M.H. et al. Cardiovascular safety up of tadalafil: retrospective analysis of data from placebo-controlled and open-label clinical trials of tadalafil with as needed, three s-per-week or once-a-day dosing // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97. P. 1778-1784.
22. McMahon C. Comparison of efficacy, safety, and tolerability of on-demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dys // J. Sex. Med. 2005. Vol. 2. P. 415-424.
23. Mirone V., Costa P., Damber J.-E. et. al. An evalution of an alternative dosing regimen with tadalafil, 3 s/week, for men with erectile dys: SURE study in 14 European countries // Eur. Urol. 2005. Vol. 47. P. 846-854.
- З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. 2014. № 1. С. 129.
- Moustafine R. I., Bobyleva V. L., Bukhovets A. V., Garipova V. R.,Kabanova T. V., Kemenova V. A., Van den Mooter G. Structural transformations during swelling of polycomplex matrices based on countercharged (meth)acrylate copolymers (Eudragit® EPO/Eudragit® L 100-55). Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011; 100:874–885. DOI:10.1002/jps.22320.
- З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. 2014. № 1. С. 129.
- https://www.rmj.ru/articles/urologiya/Effektivnosty_bezopasnosty_i_perspektivy_dlitelynogo_ispolyzovaniya_preparata_Sialis_tadalafil_v_reghime_odin_raz_v_sutki_u_pacientov_s_erektilynoy_disfunkciey_Obzor_literatury/.
- https://umedp.ru/articles/osobennosti_dlitelnogo_primeneniya_tadalafila_sialis_u_patsientov_s_erektilnoy_disfunktsiey.html.
- Мирский, «Медицина России X—XX веков» (Москва, РОССПЭН, 2005, 632 с.).
- Pund A. U., Shandge R. S., Pote A. K. Current approaches on gastroretentive drug delivery systems. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2020; 10(1): 139–146. DOI: 10.22270/jddt.v10i1.3803.
- Киржанова Е. А., Хуторянский В. В., Балабушевич Н. Г., Харенко А. В., Демина Н. Б. Методы анализа мукоадгезии: от фундаментальных исследований к практическому применению в разработке лекарственных форм. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2014; 3(8): 66–80. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-4-27-31.
- Debjit B., Rishab B., Darsh G., Parshuram R., Sampath K. P. K. Gastroretentive drug delivery systems- a novel approaches of control drug delivery systems. Research Journal of Science and Technology;10(2): 145–156. DOI: 10.5958/2349-2988.2018.00022.0.
