Метформин в терапии метаболических нарушений: гликемические и негликемические эффекты

Метформин Лонг — старт терапии сахарного диабета 2 типа

Одним из наиболее распространенных заболеваний в современном обществе является сахарный диабет (СД). Медико-социальная значимость СД определяется неуклонным ростом количества больных, высоким риском макро- и микрососудистых осложнений, а также влиянием заболевания на качество и продолжительность жизни пациентов.

Аналогичная общемировой тенденция устойчивого роста числа заболевших сахарным диабетом имеет место и в Республике Беларусь. За последние 10 лет количество таких больных в Беларуси увеличилось со 150 тысяч до 336 тысяч человек, 94% которых страдают диабетом 2-го типа (данные по состоянию на 01.01.2019). И ежегодно в стране пациентов с СД 2-го типа становится больше.

В настоящее время центральное место во всех актуальных рекомендациях по управлению СД 2-го типа занимает лекарственное средство метформин.

Так, в согласованном алгоритме Американской и Европейской диабетических ассоциаций (ADA/EASD) 2018 г. настоятельно рекомендуется использовать метформин в качестве средства первой линии (при отсутствии противопоказаний или непереносимости), сразу при постановке диагноза СД 2-го типа, в дополнение к коррекции образа жизни (диетические рекомендации и физические упражнения). Предпочтение, отдаваемое этому лекарственному средству, не случайно: эффективность и безопасность метформина имеют огромную доказательную базу, стоимость его невысока, препарат снижает риск развития кардиоваскулярных осложнений, способствует уменьшению веса тела, риск гипогликемии при его приеме минимален.

В 2019 г. Американская диабетическая ассоциация выпустила новые рекомендации, согласно которым метформин остается самым предпочтительным лекарственным средством для старта сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа (уровень доказательности А).

Однако, к сожалению, переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, которые, по некоторым данным, развиваются почти у 25% пациентов, что приводит к прекращению приема препарата 5-10% больных. Кроме того, дробление приема метформина в течение суток и большое количество таблеток при необходимости принимать и другие препараты для лечения сопутствующих заболеваний, создает дополнительные неудобства для пациентов.

Недостаточно хорошая переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта и необходимость приема более одного раза в сутки приводит к снижению приверженности к терапии метформином у некоторых пациентов.

Новая лекарственная форма метформина — пролонгированного действия — создана для обеспечения пролонгированного высвобождения препарата с целью улучшить переносимость и обеспечить продленное действие препарата.

Данная лекарственная форма помогает замедлить транзит таблетки из желудка через привратник, посредством чего значительно увеличивается время нахождения препарата в желудке.

В исследованиях in vitro показано, что 90% метформина в обычной лекарственной форме высвобождается в течение 30 минут. И напротив, у метформина пролонгированного действия 90% препарата высвобождается в течение 10 часов, относительно независимо от рН и моторики желудочно-кишечного тракта. Таким образом, лекарственная форма Метформин Лонг обеспечивает более медленное, ровное и длительное поступление лекарства без начального быстрого подъема концентрации препарата в плазме. При назначении в вечернее время вместе с едой благодаря своей лекарственной форме Метформин Лонг действует синхронно с естественными физиологическими процессами, когда в ночное время замедляется гастроинтестинальное опорожнение. Это приводит к пролонгированной абсорбции метформина и обосновывает назначение 1 раз в день.

Однако следует иметь в виду и предупреждать пациентов, что неактивная часть таблетки метформина замедленного высвобождения выводится в неизменном виде. Иначе это может привести к ошибочным выводам и немотивированному отказу от использования данной лекарственной формы.

Сахароснижающий эффект метформина с модифицированным высвобождением сравним с таковым у метформина немедленного высвобождения.

Таким образом, метформин с модифицированным высвобождением, обладая всеми преимуществами обычной формы препарата, лишен значительной части его недостатков: прием метформина пролонгированного действия 1 раз в сутки значительно упрощает схему лечения и совместно со снижением частоты побочных эффектов повышает приверженность пациентов лечению.

Метформин Лонг — первый в Республике Беларусь дженерик метформина пролонгированного действия — выпускается Открытым акционерным обществом «Борисовский завод медицинских препаратов» в дозировках 500мг, 750мг и 1000мг.

Показанием к применению лекарственных средств Метформин Лонг 500, 750, 1000 является сахарный диабет 2 типа у взрослых (особенно у больных с избыточной массой тела) при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок, в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами или совместно с инсулином.

При монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами лекарственное средство Метформин Лонг применяется следующим образом:

Рекомендуемая начальная доза — 1 таблетка Метформин Лонг 500 в сутки.
Через 10-15 дней проведенного лечения дозу необходимо откорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови. Медленное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Максимальная рекомендованная доза — 4 таблетки Метформин Лонг 500 в сутки (2000 мг).
Дозу лекарственного средства рекомендуется принимать 1 раз в сутки во время еды вечером, увеличивая на 500мг каждые 10-15 дней до максимальной дозы 2000 мг. Если при применении Метформин Лонг в максимальной дозе 2000 мг 1 раз в сутки необходимый уровень гликемии не удается достичь, принимаемую дозу можно разделить на 2 приема (утром и вечером во время приема пищи). Если после этого необходимый уровень гликемии не достигается, можно применять метформин в таблетках с немедленным высвобождением в максимальной рекомендованной дозе 3000 мг в сутки.
Для пациентов, которые уже принимают метформин, начальная доза Метформин Лонг должна быть эквивалентна дозе таблеток с немедленным высвобождением. Пациентам, принимающим метформин в дозе выше 2000 мг, переход на Метформин Лонг не рекомендуется.
В случае перехода на Метформин Лонг необходимо прекратить прием другого противодиабетического лекарственного средства.
Метформин Лонг 750 и Метформин Лонг 1000 предназначены для пациентов, которые уже получают метформин в таблетках с немедленным высвобождением.
Дозы Метформин Лонг 750 или Метформин Лонг 1000 должны быть эквивалентны суточной дозе метформина таблеток с немедленным высвобождением с величиной максимальной дозы 1500 мг или 2000 мг соответственно, которая принимается вечером во время еды.

При комбинированной терапии в сочетании с инсулином Метформин Лонг применяется следующим образом:

Для достижения лучшего контроля за уровнем глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза Метформин Лонг 500 — 1 таблетка в сутки во время еды вечером, дозу инсулина необходимо подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.
Для пациентов, уже получавших метформин и инсулин в комбинированной терапии, доза Метформин Лонг 750 или Метформин Лонг 1000 должна быть эквивалентна суточной дозе метформина с величиной максимальной дозы 1500 мг или 2000 мг соответственно, вечером во время еды, в то время как доза инсулина корректируется на основе измерений уровня глюкозы в крови.
Пожилым пациентам и пациентам со сниженной функцией почек дозу корректируют на основании оценки почечной функции, которую необходимо проводить регулярно.
Из-за отсутствия данных по применению Метформин Лонг не следует применять у детей до 18 лет.
Лекарственные средства Метформин Лонг 500, Метформин Лонг 750, Метформин Лонг 1000 отпускаются по рецепту врача.

Кондратьева Л. В., И. Л. Павловна

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

МКБ-10:

IV.E10-E14.E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

Представлен обзор современной научной литературы, посвященной различным клиническим эффектам и точкам приложения действия метформина. Приводятся доводы в пользу возможности включения препарата в комплексное лечение метаболического синдрома, неалкогольной жировой болезни печени и синдрома поликистозных яичников.

сахарный диабет, метформин, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром поликистозных яичников

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 22-27.

В качестве сахароснижающего средства метформин используется в клинической практике около 60 лет, однако для клиницистов значительный интерес представляет применение данного препарата для коррекции других компонентов метаболического синдрома, а также в терапии ассоциированных с ним состояний.

Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина

В настоящее время известно, что сахароснижающее действие метформина связано преимущественно с высокоспецифичным ингибированием комплекса-1 митохондриальной дыхательной цепи [1], однако плейотропные эффекты препарата обусловлены другим механизмом: активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК). Активация АМФК переключает клетки из анаболического состояния в катаболическое путем закрытия синтетических путей потребления АТФ и восстановления энергетического баланса.

Этот механизм регуляции включает фосфорилирование АМФК ключевых ферментов метаболизма и факторов транскрипции активаторов модуляции экспрессии генов. В результате подавляются синтез глюкозы, липидов и белков, а также клеточный рост и одновременно стимулируется окисление глюкозы и жирных кислот [1].

Наибольшую активность метформин проявляет в гепатоцитах, взаимодействуя с транспортером органического кати-она-1, благодаря чему метформин накапливается в печени в больших количествах, чем в других тканях, — его уровень превышает 100 ммоль/кг в околопортальной зоне. По всей видимости, именно этим обусловлено позитивное влияние препарата на функциональное состояние печени у больных с неалкогольным стеатогепатитом [2].

Метформин в терапии неалкогольной жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время является глобальной проблемой для мировой системы здравоохранения. В развитых странах признаки неалкогольного стеатогепатита выявляются у 20-30% взрослого населения [3]. При этом следует подчеркнуть, что понятие НАЖБП включает широкий спектр гистологических аномалий от жировой дистрофии печени до гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 1) [4].

Развитие НАЖБП тесно ассоциировано с целым рядом заболеваний обмена веществ. Ожирение и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) у пациентов с жировым гепатозом встречаются соответственно в 5,3 и 3,6 раза чаще, чем в общей популяции [5]. Поскольку инсулинорезистентность играет ключевую роль в патогенезе НАЖБП, использование инсулинсенситайзеров, в частности метформина, в составе комплексной терапии данной патологии представляется весьма перспективным. В гепатоцитах метформин подавляет липогенез и стимулирует окисление жирных кислот, подавляя продукцию пальмитата. Это приводит к снижению выраженности жирового гепатоза и, как правило, уменьшает противовоспалительную активацию макрофагов, обусловленную избыточным отложением жира. И в гепатоцитах, и в макрофагах метформин ингибирует вялотекущее воспаление, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов (рис. 2).

Недавний метаанализ 9 исследований, включивший 417 пациентов c НАЖБП показал, что у пациентов, получавших метформин, отмечается улучшение показателей аланин- и аспартатаминотрансферазы: -8,12 Ед/л (р=0,03) и -4,52 Ед/л (р=0,04), что достоверно указывает на улучшение функционального состояния печени [6]. Таким образом, добавление метформина в комплексную терапию НАЖБП потенциально способно улучшить течение заболевания.

Метформин в терапии снижения массы тела

В настоящее время известно, что наиболее значимое снижение массы тела на фоне приема метформина отмечается у пациентов с выраженной инсулинорезистентностью. По всей видимости, в основе снижения массы тела на фоне терапии метформином, помимо улучшения чувствительности к инсулину, лежат уменьшение всасывания глюкозы в кишечнике и снижение сывороточных уровней лептина [7]. Кроме того, способность метформина снижать массу тела отчасти обусловлена анорексигенным эффектом препарата, который связан с влиянием на инкретиновую систему. Недавно опубликованные А. Maida и соавт. данные подтверждают, что метформин значительно увеличивает плазменные уровни глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и индуцирует экспрессию гена рецепторов островковых клеток поджелудочной железы к инкретинам посредством механизма с участием рецептора — активатора пролиферации пероксисом альфа (PPARa) [8]. С. Kappe и соавт. показали, что метформин улучшает секрецию ГПП-1 в ГПП-продуцирующих клетках in vitro [9], поэтому в плазме пациентов, длительно получающих метформин, отмечаются повышенные уровни ГПП-1.

Согласно результатам метаанализа 31 исследования, проведенных с 1966 по 2006 г., прием метформина сопровождается снижением массы тела в среднем на 5,3% при средней продолжительности исследования 1,8 года [10]. При этом метформин способствует здоровому распределению жировой клетчатки в организме. Так, в исследовании с использованием радионуклидного сканирования было показано, что спустя 6 мес лечения метформином масса тела уменьшилась на 4%, масса жировой ткани — на 9%, объем висцерального жира — на 15%, масса подкожной жировой клетчатки снизилась на 7%, при этом не зафиксировано снижения мышечной массы [11].

Метформин в профилактике сахарного диабета типа 2

Впервые предположение о том, что сахарный диабет типа 2 (СД2) можно предотвратить или замедлить его развитие у лиц, имеющих высокую степень риска, получило подтверждение в рамках программы профилактики СД2 Diabetes Prevention Study (DPP, 2002) [12].

В контексте данного исследования была убедительно показана значимость малоподвижного образа жизни и избыточной массы тела в развитии инсулинорезистентности и ранних нарушений углеводного обмена с последующей прогрессией в СД2. В исследовании DPP было показано, что лечение метформином в дозе 850 мг 2 раза в сутки может замедлить или предотвратить развитие СД2 на 31% у людей с НТГ, особенно при наличии избыточной массы тела [13]. Последующее 10-летнее наблюдение (DPPOS) после рандомизации в DPP показало, что у участников группы изменения образа жизни вначале наблюдалось снижение массы тела, затем ее увеличение, а у большинства пациентов группы метформина снижение массы тела удерживалось. Наиболее часто развитие СД2 в последующие годы наблюдалось в группе активного изменения образа жизни — 5,9 на 100 пациенто-лет. В группе метформина частота развития СД2 в среднем составила 4,9, в группе плацебо -5,6 на 100 пациенто-лет (рис. 3) [14].

В другом исследовании у пациентов с метаболическим синдромом и высоким риском развития СД2 (средний 3-летний риск — 60%) метформин в дозе 850 мг 2 раза в день снижал абсолютный риск на 20% за 3 года наблюдения [15].

Метформин в терапии синдрома поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) также является распространенной эндокринной патологией и одной из частых причин ановуляторного бесплодия женщин. В большинстве случаев СПКЯ ассоциируется с выраженными метаболическими нарушениями. В настоящее время признано, что в основе его развития лежит нарушение чувствительности к инсулину. Хотя молекулярные механизмы инсулинорезистентности при СПКЯ до конца неясны, у части пациенток было обнаружено избыточное инсулиннезависимое фосфорилирование серина β-субъединицы рецептора к инсулину, в связи с чем для лечения таких вариантов СПКЯ были предложены инсулиносенситайзеры.

Позитивное влияние метформина преимущественно обусловлено снижением сывороточных уровней инсулина, который стимулирует ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе: CYP17, 3β-HSD и StAR-белок. Улучшая чувствительность к инсулину, метформин снижает активность CYP17. Кроме того, метформин подавляет продукцию андростендиона в тека-клетках яичников и снижает ФСГ-стимулированную активность ферментов 3β-HSD, StAR, CYP11A1 [16].

В качестве терапевтической опции для лечения СПКЯ метформин используется с 1994 г. С тех пор было проведено более 100 рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности его применения. Метаанализ 31 клинического исследования показал, что лечение метформином пациенток с СПКЯ стимулирует овуляцию, улучшает менструальный цикл, снижает сывороточные уровни андрогенов, а также уменьшает выраженность гирсутизма [17]. В другом исследовании терапия метформином была ассоциирована с клинически значимыми изменениями уровней фолликулостимулирующего (р>0,01) и лютеинизирующего гормонов (р>0,001), а также вистафина (р>0,001) [18]. По результатам недавнего метаанализа, включившего данные 433 женщин с СПКЯ, метформин достоверно снижал уровни С-реактивного белка [19].

Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, прием метформина чаще всего существенно улучшает клинические исходы у больных с СПКЯ, но не всегда приводит к нормализации лабораторных метаболических и гормональных показателей [20].

В частности у женщин с ожирением и СПКЯ использование метформина в комплексе с изменением образа жизни и назначением кломифена достоверно приводит к уменьшению объема яичников, восстановлению менструальной функции, овуляции и фертильности. Интересно, что при приеме метформина достоверно снижается риск преждевременного прерывания беременности у женщин с высоким риском интра- и неонатальных осложнений. Кроме того, метформин влияет на факторы, увеличивающие риск аборта: экспрессию рецептора андрогенов в эндометрии, ИАП-1 и плазменного эндотелина-1 [21].

Согласно рекомендациям Androgen Excess Society, всем женщинам с СПКЯ, независимо от их массы тела, проводят глюкозотолерантный тест сразу после установления диагноза и каждые последующие 2 года для своевременного выявления ранних нарушений углеводного обмена. По рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists) метформин при лечении СПКЯ следует использовать в качестве препарата выбора [22].

Метформин: антиоксидантные свойства и сосудистые эффекты

Метаболическому синдрому неизменно сопутствует целый ряд различных системных нарушений и патофизиологических дефектов, в число которых традиционно входят окислительный стресс, хроническое неспецифическое воспаление, атерогенная дислипидемия и нарушения гемокоагуляции. Метформин обладает способностью нивелировать или существенно снижать выраженность указанных нарушений, в первую очередь уменьшая неблагоприятное влияние окислительного стресса на развитие сосудистых осложнений. Метформин может непосредственно перехватывать свободные радикалы либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала кислорода, основным источником которого являются окисление НАДФН, активация системы АМФК и ускорение метаболизма жирных кислот [23].

Существует предположение, что, ингибируя NF-kB, метформин потенциально способен подавлять воспалительный ответ. Отчасти этим может быть обусловлено улучшение сердечно-сосудистых исходов на фоне приема препарата [24]. Кроме того, метформин уменьшает апоптоз панкреатических β-клеток посредством устранения глюкозо- и липотоксичности [25]. Метформин снижает системную продукцию тканевого активатора плазминогена, фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена [26]. Более того, метформин достоверно улучшает состояние эндотелия даже у пациентов без сахарного диабета [27].

Еще одним давно известным свойством препарата, является его гиполипидемическое действие. Согласно данным метаанализа 2004 г., метформин снижает уровень общего холестерина в среднем на 0,26 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности -на 0,22 ммоль/л, триглицеридов — на 0,13 ммоль/л [28].

Сегодня, несмотря на значительное число новых противодиабетических препаратов, метформин занимает центральное место в терапии метаболических нарушений. Сфера его применения не ограничивается лечением СД2 на долгосрочной основе, но предполагает его использование для коррекции ранних нарушений углеводного обмена. Кроме того, метформин потенциально способен улучшить течение различных патологических состояний, ассоциированных с инсулинорезистентностью, в том числе НАЖБП и СПКЯ, что, возможно, в скором времени приведет к расширению показаний к его применению.

Сведения об авторах

Кондратьева Лариса Васильевна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: доцент кафедры эндокринологии

Место работы: ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

: kondratieva88@mail.ru

Иванова Людмила Павловна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: доцент кафедры эндокринологии

: lp.ivanova.rmapo@yandex.ru

МНН: &nbsp ТН: &nbsp

IV.E10-E14.E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

ЛИТЕРАТУРА

1. Benoit V., Bruno G., Nieves S.G. et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin. Sci. (Lond.). 2012. Vol. 122, N 6. P. 253-270.

2. Shu Y., Sheardown S.A., Brown C. et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. P. 1422-1431.

3. Cohen J.C., Horton J.D., Hobbs H.H. Human fatty liver disease: old questions and new insights // Science. 2011. Vol. 332. P. 1519-1523.

4. Mendez-Sanchez N., Arrese M., Zamora-Valdes D., Uribe M. Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease // Liver Int. 2007. Vol. 4, N 27. P. 424-433.

5. Del Ben M., Polimeni L., Baratta F., Pastori D. et al. Modern approach to the clinical management of non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 26. P. 8341-8350.

6. Li Y., Liu L., Wang B., Wang J., Chen D. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and -analysis // Biomed. Rep. 2013. Vol. 1, N 1. P. 57-64.

7. Lily M., Godwin M. Treating prediabetes with metformin: systematic review and -analysis // Can. Fam. Physician. 2009. Vol. 55, N 4. P. 363-369.

8. Maida A., Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in ice // Diabetologia. 2011. Vol. 54. P. 339-349.

9. Kappe C., Patrone C., Holst J.J., Zhang Q. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells // J. Gastroenterol. 2012 Aug 2.

10. Salpeter S.R., Buckley N.S., Kahn J.A., Salpeter E.E. -analysis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus // Am. J. Med. 2008. Vol. 121, N 2. P. 149-157.e2. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.09.016.

11. Kurukulasuriya R., Banerji M.A., Chaiken R., Lebovitz H. Selective decrease in visceral fat is associated with weight loss during metformin treatment in African Americans with type 2 diabetes // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. A315.

12. Diabetes Prevention Program Re Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 393-403.

13. Eriksson J., Lindstrom J., Valle T. et al. Prevention of type 2 diabetes in subjects with impaired glucose tolerance: the Diabetes Prevantion Study (DPS) in Finland // Diabetologia. 1999. Vol. 42. P. 793-801.

14. Perreault L., Pan Q., Mather K.J. et al. For the Diabetes Prevention Program Re Group. DPPOS: Effect of regression from prediabetes to NGR on long-term diabetes risk reduction // Lancet. 2012. Vol. 379, N 9833. P. 2243-2251.

15. Stover L., Chi J., Kelsberg G., Safranek S. Clinical Inquiry: Which patients with bolic syndrome benefit from metformin? // J. Fam. Pract. 2016. Vol. 65, N 11. P. 832-834.

16. Palomba S., Falbo A., Zullo F., Orio F. Jr. Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review // Endocr. Rev. 2009. Vol. 30, N 1. P. 1-50.

17. Tang T., Lord J.M., Norman R.J. et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Vol. 1. CD003053.

18. Zahra M., Shah M., Ali A., Rahim R. Effects of metformin on endocrine and bolic parameters in patients with polycystic ovary syndrome // Horm. b. Res. 2017. Vol. 49, N 2. P. 103-108.

19. Chen Y., Li M., Deng H., Wang S. et al. Impact of metformin on C-reactive protein levels in women with polycystic ovary syndrome: a analysis // Oncotarget. 2017. Vo. 8, N 21. P. 35 425-35 434.

20. Patel R., Shah G. Effect of metformin on clinical, bolic and endocrine outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a -analysis of randomized controlled trials // Curr. Med. Res. Opin. 2017 Feb 3. P. 1-13.

21. Zhang J., Si Q., Li J. Therapeutic effects of metformin and clomiphene in combination with lifestyle intervention on infertility in women with obese polycystic ovary syndrome // Pak. J. Med. Sci. 2017. Vol. 33, N 1. P. 8-12.

22. Nestler J.E. Метформин в лечении синдрома поликистозных яичников // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2008. Т. 3, № 12.

23. Anedda A., Rial E., Gonzalez-Barroso M.M. Metformin induces oxidative stress in white adipocytes and raises uncoupling protein 2 levels // J. Endocrinol. 2008. Vol. 199, N 1. P. 33-40.

24. Isoda K., Young J.L., Zirlik A., MacFarlane L.A. et al. Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-kappa B in human vascular wall cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26, N 3. P. 611-617.

25. Moon J.S., Karunakaran U., Elumalai S., Lee I.K. et al. Metformin prevents glucotoxicity by alleviating oxidative and ER stress-induced CD36 expression in pancreatic beta cells // J. Diabetes Complications. 2017. Vol. 31, N 1. P. 21-30.

26. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular in man // Diabetes b. 2003. Vol. 29, N 4. Pt 2. P. 6S44-6S52.

27. Charles M.A., Morange P., Eschwege E., Andre P. et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPRO1 Study. Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity // Diabetes Care. 1998. Vol. 21, N 11. P. 1967-1972.

28. Zheng J., Woo S.-L., Hu X. et al. Metformin and bolic diseases: a focus on hepatic aspects // Front. Med. 2015. Vol. 9, N 2. P. 173-186.

29. Wulffele M.G., Kooy A., de Zeeuw D., Stehouwer C.D.et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // J. Intern. Med. 2004. Vol. 256. P. 1-14.

Литература:

Guardia, «La Médecine à travers les âges».
Haeser, «Handbuch der Gesch. d. Medicin».
Patil H., Tiwari R. V., Repka M. A. Recent advancements in mucoadhesive floating drug delivery systems: A mini-review. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2016; 31: 65–71.DOI: 10.1016/j.jddst.2015.12.002.
https://BoriMed.com/articles/news/metformin-long-start-terapii-sakharnogo-diabeta-2-tipa.
https://www.lsgeotar.ru/metformin-terapii-metabolicheskikh-narusheny-glikemicheskiye.html.
Renouard, «Histoire de la medicine» (П., 1948).