Полный список побочных эффектов Плавикс.

Плавикс : инструкция по применению

Безопасность клопидогреля была исследована более чем на 44 000 пациентах, включая свыше 12 000 пациентов, принимавших препарат в течение года или более длительный срок. Клинически важные побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, обсуждаются ниже. Переносимость клопидогреля в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сутки. Общая переносимость препарата была подобна переносимости ацетилсалициловой кислоты, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. В дополнение к данным клинических исследований поступали спонтанные сообщения о нежелательных реакциях.

Кровотечение является самой распространенной реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационный период, где, главным образом, данный побочный эффект регистрировался в течение первого месяца лечения.

В исследовании CAPRIE: общая частота кровотечений у пациентов, получавших клопидогрель или ацетилсалициловую кислоту, была одинаковой — 9,3 %. Частота тяжелых случаев при применении клопидогреля и АСК была сопоставима.

В исследовании CURE: у пациентов, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до хирургического вмешательства, не отмечалось повышения частоты крупных кровотечений в течение 7 дней после операции по коронарному шунтированию. У пациентов, продолжавших принимать препарат в течение пяти дней до коронарного шунтирования, частота составляла 9,6 % в случае приема клопидогреля + ацетилсалициловой кислоты и 6,3 % в случае приема плацебо + ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК. Частота крупных кровотечений была в обеих группах аналогичной. Эта величина была сопоставимой во всех подгруппах пациентов, определенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии.

В исследовании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и аналогичной в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-A частота крупных кровотечений была большей в группе клопидогреля + АСК, чем в группе плацебо + АСК (6,7 % и 4,3 % соответственно). Крупные кровотечения в обеих группах имели в основном внечерепное происхождение (5,3 % в группе клопидогрель + АСК; 3,5 % в группе плацебо + АСК), преимущественно происходили в желудочно-кишечном тракте (3,5 % и 1,8 % соответственно). В группе клопидогреля + АСК наблюдалось повышенная частота внутричерепных кровотечений по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % и 0,8 % соответственно). Между группами отсутствовала статистически значимая разница по частоте смертельных кровотечений (1,1 % в группе клопидогреля + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК) и геморрагических инсультов (0,8 % и 0,6 % соответственно).

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или в пострегистрационный период, представлены ниже. Их частота представлена следующим образом: частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В каждом классе систем органов нежелательные реакции на лекарственное средство представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

нечастые: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

редкие: нейтропения, в т. ч. тяжелая нейтропения

очень редкие, частота неизвестна: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Меры предосторожности»), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия, панцитопения, анемия, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А

Нарушения со стороны иммунной системы

очень редкие, частота неизвестна: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестно-реактивная гиперчувствительность на тиенопиридины (например, тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Нарушения со стороны сердца

очень редкие, частота неизвестна: Синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрель

Психические нарушения

очень редкие, частота неизвестна: спутанность сознания, галлюцинации

Нарушения со стороны нервной системы:

нечастые: внутричерепное кровотечение (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение

редкие: нарушение равновесия

очень редкие, частота неизвестна: нарушение или утрата вкусовых ощущений

Нарушения со стороны органа зрения

нечастые: кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

редкие: головокружение (вертиго)

Нарушения со стороны сосудов

Частые: гематома

очень редкие, частота неизвестна: тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

частые: носовое кровотечение

очень редкие, частота неизвестна: кровотечения из дыхательных путей (кровохаркание, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония

Желудочно-кишечные нарушения

частые: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальные боли, диспепсия

нечастые: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм

редкие: ретроперитонеальное кровотечение

очень редкие, частота неизвестна: желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень редкие, частота неизвестна: острая печеночная недостаточность, гепатит, патологические результаты показателей функциональных тестов печени

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

частые: подкожное кровоизлияние (кровоподтеки)

нечастые: сыпь, зуд, кожное кровотечение (пурпура)

очень редкие, частота неизвестна: буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

очень редкие, частота неизвестна: скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

нечастые: гематурия

очень редкие, частота неизвестна: гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови, гломерулопатия

Общие нарушения и реакции в месте введения

частые: кровотечения в месте инъекции

очень редкие, частота неизвестна: повышенная температура

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

редкие: гинекомастия

Лабораторные и инструментальные данные:

нечастые: удлинение времени кровотечения и снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Лекарственные препараты, связанные с риском кровотечения:

существует повышенный риск развития кровотечений из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения следует проводить с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как это может увеличить интенсивность кровотечений (см. раздел «Меры предосторожности»). Несмотря на то, что прием клопидогреля в дозах 75 мг/сут не изменял фармакокинетику S-варфарина или МНО у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, одновременный прием клопидогреля и варфарина повышает риск кровотечения ввиду независимых эффектов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрель следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa (см. раздел «Меры предосторожности»).

Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты два раза в сутки не вызывало достоверного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно, и оно ведет к повышению риска кровотечения. Поэтому совместное применение этих двух препаратов следует рассматривать с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»). Однако имеются данные о применении клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты в течение до одного года (см. раздел «Фармакокинетика»).

Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного на здоровых лицах, прием клопидогреля не требует коррекции дозы гепарина и не изменяет действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином возможно, и оно ведет к повышению опасности кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Меры предосторожности»).

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогреля, специфических фибринных или нефибринных тромболитиков и гепарина была исследована у пациентов с недавним инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитиков и гепарина с АСК (см. раздел «Побочное действие»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП): в клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, совместное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими противовоспалительными нестероидными препаратами в настоящее время неясно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении всех таких препаратов. Таким образом, назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Меры предосторожности»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и могут увеличивать риск кровотечения, назначение СИОЗС с клопидогрелем требует осторожности.

Другие формы комбинированной терапии

Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита. Клиническая значимость этого взаимодействия точно не установлена. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). К лекарственным препаратам, угнетающим активность CYP2C19, относятся, например, омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, эфавиренз, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП): совместное применение клопидогреля (300 мг и затем доза в 75 мг/день) с омепразолом в дозе 80 мг (одновременно или с перерывом в 12 часов между приемами) снижает экспозицию активного метаболита клопидогреля на 45 % (при приеме нагрузочной дозы — 1-й день) и 40 % (при приеме поддерживающей дозы — 5-й день). При совместном использовании Плавикса и омепразола среднее подавление агрегации тромбоцитов было снижено на 39 % (24 часа) и 21 % (на 5-й день).

Ожидается, что эзомепразол показывает схожие результаты при взаимодействии с клопидогрелем.

Данные наблюдений и клинических исследований о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий, противоречивы. В качестве меры предосторожности, следует избегать одновременного применения омепразола и эзомепразола с Плавиксом.

Менее выраженное понижение действия метаболита наблюдается при применении совместно с пантопразолом и ланзопрозолом.

При совместном приеме клопидогреля (300 мг и затем доза в 75 мг/день) и пантопразола в дозе 80 мг количество активного метаболита клопидогреля было снижено на 20 % (при приеме нагрузочной дозы — 1-й день) и 14 % (при приеме поддерживающей дозы — 5-й день). Средний уровень ингибирования агрегации тромбоцитов был снижен на 15 % (при приеме нагрузочной дозы) и 11 % (при приеме поддерживающей дозы). Полученные результаты указывают на возможность совместного использования клопидогреля и пантопразола.

Доказательства того, что другие лекарственные препараты, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы H2 (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарное действие клопидогреля, отсутствуют.

Другие препараты: ряд клинических исследований был проведен с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля совместно с атенололом и нифедипином, или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамическое действие клопидогреля осталось практически неизменным при одновременном применении с фенобарбиталом или эстрогенами.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не изменяли показатели абсорбции клопидогреля.

По данные исследования CAPRIE фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются при участии CYP2C9, можно применять одновременно с клопидогрелем.

Субстрат CYP2C8: показано, что клопидогрель увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. В связи с риском увеличения плазменных концентраций следует соблюдать осторожность при одновременном назначении клопидогреля и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Меры предосторожности»).

За исключением информации о специфических лекарственных взаимодействиях, приведенной выше, исследования по изучению взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, получали одновременно с ним различные препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, препараты, снижающие уровень холестерина в крови, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинических значимых нежелательных взаимодействий.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспорта и работе с движущимися механизмами.