Повышенный Пролактин,сильные головные боли

Пролактинома

Пролактинома — гормонально активная опухоль передней доли гипофиза, вырабатывающая избыточное количество гормона пролактина. Проявляется патологической секрецией молока, не связанной с родами (галактореей), нерегулярными менструациями или их отсутствием у женщин, снижением потенции и полового влечения у мужчин, при прогрессировании опухоли — головными болями, нарушением зрения и сознания. В зависимости от степени активности опухоли лечение консервативное или хирургическое, возможны рецидивы, полное выздоровление наступает лишь в четверти случаев.

Общие сведения

Пролактиномы относятся к группе доброкачественных аденом, наиболее часто встречающихся среди опухолей гипофиза (до 30%), крайне редко озлокачествляются и наблюдаются у женщин детородной возрастной группы в 6-10 раз чаще, чем у мужчин. Размеры пролактином обычно не превышают 2-3 мм, однако у мужчин, как правило, встречаются крупные аденомы более 1 см в диаметре.

Пролактиномы являются гормонально-активными аденомами гипофиза, секретирующими пролактин — «молочный гормон», стимулирующий послеродовую лактацию у женщин. В норме в меньших количествах пролактин вырабатывается и мужчин. Вместе с лютеинизирующим и фолликулостимулирующим гормонами пролактин оказывает регулирующее действие на размножение и половую функцию. У женщин эти гормоны обеспечивают синтез эстрогенов, регуляцию менструального цикла и овуляцию, у мужчин — выработку тестостерона и активность сперматозоидов.

Избыток пролактина, секретируемого пролактиномой (гиперпролактинемия), подавляет эстрогеногенез у женщин и приводит к ановуляции и бесплодию. У мужчин пролактинсекретирующая аденома вызывает эректильную дисфункцию, гинекомастию и потерю полового влечения.

Пролактинома

Причины развития пролактиномы

Причины развития пролактиномы достоверно неизвестны. Однако, у части пациентов с аденомами гипофиза (в т. ч. пролактиномой) отмечается наличие генетических нарушений — множественной эндокринной неоплазии I типа — наследственного заболевания, характеризующегося избыточной секрецией гормонов паращитовидной, поджелудочной железами, гипофизом и множественными пептическими язвами. В ряде случаев, прослеживается тенденция к наследственному развитию пролактиномы.

Современная эндокринология совместно с генетикой продолжает исследования по выявлению генов, отвечающих за возникновение пролактиномы.

Классификация пролактином

По своим размерам и расположению в пределах гипофизарной ямки пролактиномы делятся на две группы:

• интраселлярные микропролактиномы — пролактинсекретирующие аденомы диаметром до 1 см, не выходящие за пределы турецкого седла;
• экстраселлярные макропролактиномы — пролактинсекретирующие аденомы диаметром более 1 см, распространяющиеся за пределы турецкого седла.

Размеры пролактиномы оказывают влияние на симптоматику, обусловленную местной деформацией, и определяют выбор метода терапии.

Симптомы пролактиномы

Проявления пролактиномы могут быть обусловлены как повышенным уровнем пролактина, так и сдавлением опухолью окружающих тканей мозга. Выраженность симптоматики напрямую зависит от размеров пролактиномы. При макропролактиномах, сдавливающих глазные нервы, отмечаются зрительные нарушения (сужение полей зрения, трудности в распознавании боковых предметов, двоение в глазах). Сдавление макропролактиномой зрительного перекреста может приводить к слепоте.

Большие пролактиномы вызывают симптоматику со стороны центральной нервной системы: головные боли, депрессию, чувство тревоги, раздражительность, эмоциональную неустойчивость. Кроме того, макропролактиномы, оказывая давление на гипофиз, вызывают нарушение продукции других гормонов этой железы.

У женщин

Ранним проявлением пролактиномы у женщин служит изменение ритма менструального цикла от олиго- и опсоменореи до аменореи. Нарушение образования фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов приводит к отсутствию овуляции и невозможности зачатия.

Физиологический эффект пролактина проявляется в выработке и выделении из молочных желез молока (галакторее) при отсутствии беременности. Молоко может выделяться по каплям при надавливании на сосок, или самостоятельно — периодически либо постоянно. Галакторея при пролактиноме никак не связана с заболеваниями молочных желез, в т. ч. раком груди, однако нередко вызывает последующее развитие мастопатии.

Гиперпролактинемия, сопровождающая развитие пролактиномы, приводит к вымыванию минеральных веществ из костной ткани и развитию остеопороза. Остеопороз, обусловленный изменением структуры костной ткани, вызывает повышение ломкости костей. Эстрогенный дефицит вызывает задержку жидкости и увеличение массы тела. Если течение пролактиномы сопровождает гиперандрогения, то у женщины развивается гирсутизм и угревая сыпь. У женщин чаще встречаются микропролактиномы.

У мужчин

Влияние пролактиномы на мужской организм выражается в уменьшении уровня тестостерона и нарушении сперматогенеза. В результате происходит ослабление полового желания, потенции, нарушение эрекции, развивается бесплодие. Грудные железы увеличиваются в размерах (гинекомастия), иногда развивается галакторея. Среди прочих проявлений пролактиномы у мужчин отмечается атрофия яичек, уменьшение роста волос на лице, остеопороз и мышечная слабость.

У мужчин пролактиномы часто достигают больших размеров (макропролактиномы).

Диагностика пролактиномы

Высокоинформативным методом при подозрении на пролактиному является МРТ головного мозга с прицельным исследованием гипофиза контрастирующим веществом гадолиниумом. Магнитно-резонансное сканирование позволяет выявить очертания небольших аденом, их интраселлярное или экстраселлярное расположение, а также опухоли, расположенные в мягкотканных образованиях (кавернозном синусе, в области сонных артерий и т д.).

При макропролактиномах более применимо КТ головного мозга, т. к. хорошо визуализирует костные структуры (основание турецкого седла — анатомическую область расположения гипофиза).

Лабораторное определение в сыворотке крови уровня пролактина рекомендуется проводить трижды, в разные дни для исключения случайных или возникших в связи со стрессом колебаний его значений. Показатель уровня пролактина > 200 нг/мл (или > 9,1 нмоль/л) свидетельствует в пользу пролактиномы (норма пролактина для женщин — < 20 нг/мл, для мужчин — <15 нг/мл).

При повышении концентрации пролактина до 40 — 100 нг/мл (<1,8 — 4,5 нмоль/л) и отсутствии убедительных данных за пролактиному необходимо исключить другие возможные причины гиперпролактинемии: беременность, гипотиреоз, травмы грудной клетки, недостаточность функций почек и печени, прием лекарственных препаратов, стимулирующих выработку пролактина, функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы.

Из стимуляционных проб наиболее показателен тест с тиролиберином. В норме после внутривенного введения препарата уже через 15-30 минут происходит усиление выработки пролактина, и его концентрация не менее чем в 2 раза превышает исходный уровень. У пациентов с пролактиномой после стимуляции синтез пролактина либо остается прежним, либо усиливается менее чем в 2 раза. При гиперпролактинемии неопухолевого генеза наблюдается реакция на тиролиберин, близкая к нормальной.

При наличии жалоб со стороны органов зрения пациенту проводится исследование полей зрения и консультация офтальмолога. Для исключения остеопороза проводится определение плотности костной ткани — денситометрия.

Лечение пролактиномы

Обычно лечение пролактиномы медикаментозное, направленное на снижение уровня пролактина. Подбор схемы лечения и оптимальных доз препаратов осуществляет эндокринолог в соответствии с данными дополнительных методов исследования. Применяются препараты: бромокриптин, леводопа, ципрогептадин, каберголин. Прием бромокриптина вызывает снижение концентрации пролактина до нормы в течение нескольких недель у 85% пациентов. Преимуществами каберголина служат пролонгированное действие (достаточно 1-2 приемов в неделю), наименьшее, чем у бромокриптина, количество побочных эффектов.

По мере приема препаратов уменьшаются размеры пролактиномы и секреция пролактина, улучшается зрение; мелкие микроаденомы могут исчезнуть совсем. У женщин нормализуется менструальный цикл, восстанавливается фертильность (способность зачать ребенка). У мужчин повышается уровень тестостерона, нормализуется половая функция, происходит улучшение спермограммы.

При макропролактиномах лекарственная терапия осуществляется под контролем томографии опухоли в динамике. Если размеры макропролактиномы не уменьшаются на фоне приема препаратов, и прогрессирует ухудшение зрения, решается вопрос об оперативном удалении аденомы. Удаление пролактиномы (аденомэктомия) осуществляется через транссфеноидальный доступ — микроразрез в области носовых пазух.

В ряде случаев для лечения пролактиномы прибегают к лучевой терапии, позволяющей прекратить прием лекарственных препаратов. Эффект от лучевой терапии постепенный, полностью проявляется спустя несколько лет, поэтому облучение не применяют у молодых женщин, планирующих беременность. Побочным результатом лучевой терапии следует считать развитие гипофизарной недостаточности. В этом случае пациенту необходима заместительная терапия: глюкокортикоидами при развитии недостаточности надпочечников, L-тироксином — при недостаточности функции щитовидной железы (развитии гипотиреоза), половыми гормонами (тестостероном мужчинам и эстрогенами женщинам).

Прогноз и профилактика

Прогностические данные при пролактиноме обусловлены величиной, гормональной активностью и клиническим течением заболевания. Рецидив пролактиномы и возобновление гиперпролактинемии в 5-летнем послеоперационном периоде наступает у 20-50% пациентов. Послеоперационное улучшение при макропролактиномах отмечается всего в 10-30% случаев.

Лекарственная терапия пролактиномы рассчитана на длительный срок. При микропролактиномах перерыв в лечении устраивается 1 раз в 2 года на несколько недель. У части пациентов опухоль исчезает за этот период. При макропролактиномах проводится многолетнее медикаментозное лечение, т. к. возможно прогрессирование роста аденомы при перерывах в лечении. Прогностически неблагоприятны озлокачествленные пролактиномы.

Поскольку этиология развития пролактином не определена, профилактика предусматривает, прежде всего, предупреждение рецидивов опухоли. За пациентами устанавливается диспансерный контроль: ежегодно проводится компьютерная томография и осмотр офтальмолога, дважды в год определяется уровень пролактина в крови.

( )

Пролактинома, опухоль гипофиза, — это доброкачественная опухоль (называемая аденомой) гипофиза. Гипофиз — это отдел головного мозга, который регулирует деятельность различных желез внутренней секреции — щитовидной железы, надпочечников, яичников и яичек. В гипофизе образуется целый ряд гормонов, в том числе пролактин, фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ). С помощью этих гормонов гипофиз руководит отдельными эндокринными железами: АКТГ регулирует работу надпочечников, ТТГ регулирует работу щитовидной железы, ФСГ и ЛГ регулируют работу яичников.

Пролактинома является одним из самых распространенных видов опухолей гипофиза. Результаты обычной аутопсии, производимой после смерти человека, показали, что примерно у четверти (25%) населения есть небольшие опухоли гипофиза.

Пролактинсекретирующие аденомы (пролактиномы) — это самые распространенные гормонально-активные опухоли гипофиза. Пролактинома воспроизводит чрезмерное количество гормона пролактина. Пролактин является природным гормоном, который способствует нормальному процессу выработки молока у женщины. Пролактин стимулирует ткани молочной железы на увеличение во время беременности. После рождения ребенка уровень пролактина у матери падает до тех пор, пока она не начнет кормить ребенка грудью. Каждый раз, когда ребенок берет грудь, уровень пролактина повышается и способствует воспроизводству молока. В норме пролактин, ЛГ и ФСГ регулируют половую жизнь и размножение. У женщин они стимулируют образование женских половых гормонов — эстрогенов и созревание яйцеклетки, а также регулируют менструальный цикл. У мужчин эти гормоны стимулируют выработку мужского полового гормона — тестостерона, а также подвижность сперматозоидов.

Симптомы пролактиномы (опухоли гипофиза)

В результате повышенной концентрации уровня пролактина первым симптомом может быть нарушение ритма менструаций (олиго- или опсоменорея), вплоть до их полного прекращения (аменореи), поскольку повышенный уровень пролактина нарушает образование ФСГ и ЛГ, регулирующих менструальный цикл. По этой же причине может наблюдаться бесплодие, которое, следует отметить, достаточно успешно лечится. Пациенты часто страдают от головной боли. Кроме того, может быть выделение молока из молочных желез (галакторея), что является следствием физиологического (естественного) эффекта пролактина. Галакторея не является проявлением какого-либо заболевания молочных желез, например, рака. Риск развития рака молочных желез при ГГ не выше, чем при отсутствии гиперпролактинемии, но гормональный дисбаланс нередко приводит к мастопатии. У мужчин избыток пролактина приводит к уменьшению уровня тестостерона в крови, в результате чего снижается интерес к половой жизни (либидо), развивается импотенция и бесплодие или появляются признаки внутричерепного объемного образования . Галакторея для мужчин нехарактерна (поскольку клетки ацинусов молочных желез у мужчин не реагируют на пролактин). У некоторых женщин отмечается повышенный рост волос на лице и теле (гирсутизм). При больших размерах опухоли появляются симптомы вследствие давления опухоли на окружающие ткани, такие как головные боли и нарушения зрения.

Диагностика. Этиология

Гиперпролактинемия может быть обусловлена не только опухолью гипофиза, но и множеством других причин. Причины, приводящие к повышенной выработки пролактина, приведены ниже:

1. Заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса

а) инфекции (менингит, энцефалит и др.);

б) гранулематозные и инфильтративные процессы (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез и др.);

в) опухоли (глиома, менингиома, краниофарингиома, герминома и др.);

г) травмы (разрыв ножки мозга, кровоизлияние в гипоталамус, блокада портальных сосудов, нейрохирургия, облучение и др.);

д) метаболические нарушения (цирроз печени, хроническая почечная недостаточность).

2. Поражение гипофиза

а) пролактинома (микро- или макроаденома);

б) смешанная соматототропно-пролактиновая аденома;

в) другие опухоли (соматотропинома, кортикотропинома, тиротропинома, гонадотропинома);

г) синдром пустого турецкого седла;

д) краниофарингиома;

е) гормональнонеактивная или»немая» аденома;

ж) интраселлярная герминома, менингиома, киста или киста кармана Ратке.

3. Другие заболевания

а) первичный гипотироз;

б) эктопированная секреция гормонов;

в) синдром поликистозных яичников;

г) хроническая почечная недостаточность;

д) цирроз печени;

е) повреждения грудной клетки: herpes zoster и др., стимуляция молочной железы.

4. Фармакологические препараты

а) блокаторы дофамина: сульпирид, метоклопрамид, домперидон, нейролептики, фенотиазиды;

б) антидепрессанты: имипрамин, амитриптилин, галоперидол;

в) блокаторы кальциевых каналов: верапамил;

г) адренергические ингибиторы: резерпин, a-метилдофа, альдомет, карбидофа, бензеразид;

д) эстрогены: беременность, прием противозачаточных средств, прием эстрогенов с лечебной целью;

е) блокаторы H2 рецепторов: циметидин;

ж) опиаты и кокаин;

з) тиролиберин.

Для исключения гипотиреоза, беременности и почечной недостаточности достаточно осмотра и простейших лабораторных исследований. Особое внимание обращают на лекарственный анамнез. Считается, что применение пероральных контрацептивов не увеличивает риск образования и роста пролактином.

Лабораторная диагностика

Рекомендуется трижды измерить уровень пролактина в сыворотке в разные дни, чтобы исключить случайные или связанные со стрессом колебания уровня гормона. Концентрация пролактина более 200 нг/мл почти всегда свидетельствует о наличии пролактиномы (в норме у мужчин уровень пролактина менее 15 нг/мл, у женщин менее 20 нг/мл). Пролактиномы бывают различных размеров, но подавляющее большинство имеет диаметр менее 10 мм и называется микропролактиномами. Гораздо реже встречаются пролактиномы размером 10 мм и более, которые называются макропролактиномами. Симптомы пролактиномы зависят как от пола пациента, так и от размера опухоли. Уровень пролактина коррелирует с размерами опухоли, поэтому при микропролактиноме гиперпролактинемия может быть и не столь выраженной. Небольшое повышение уровня пролактина (до 30-50 нг/мл) может быть обусловлено как микропролактиномами, так и функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы.

Для подтверждения опухоли гипофиза необходимо проведение МРТ гипофиза.

Лечение пролактиномы

Медикаментозное лечение пролактиномы — метод выбора для большинства больных с пролактиномами. Производные спорыньи (бромокриптин, лизурид и перголид) надежно подавляют секрецию пролактина, устраняют галакторею и восстанавливают функцию половых желез у большинства больных с гиперпролактинемией любой этиологии. Кроме того, бромокриптин и сходные с ним препараты вызывают обратное развитие пролактином у 60-80% больных (хотя обычно опухоли не исчезают полностью).

Таким образом, медикаментозное лечение либо позволяет избежать хирургического вмешательства, либо делает операцию менее сложной (за счет уменьшения крупных опухолей).

Лечение бромокриптином обычно начинают с низких доз: 1,25-2,5 мг/сут внутрь (с 1/2 таб. или 1 таб.), перед сном, во время еды (чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотонию). Дозу увеличивают на 1,25 или 2,5 мг каждые 3-4 сут до достижения желаемой суточной дозы (обычно 5-10 мг, в 2-3 приема во время еды). Некоторым больным требуются еще большие дозы. Это лечение способствуют уменьшению выделения пролактина опухолью, уровень которого в крови часто снижается до нормы уже через несколько недель после начала лечения. У женщин по мере нормализации пролактина восстанавливаются менструальный цикл и способность к зачатию. Беременность, кстати, может наступить достаточно быстро, поэтому, если вы не планируете в данное время рождение ребенка, вам следует обсудить с лечащим врачом наиболее подходящий способ контрацепции.

У мужчин вместе со снижением уровня пролактина возрастает уровень тестостерона, что нормализует качество половой жизни. На фоне приема парлодела почти все пролактиномы уменьшаются в размерах, причем возможно даже улучшение зрения. Каждые 2-3 года прием бромокриптина прерывают и оценивают необходимость продолжения терапии. У небольшого числа больных гиперпролактинемия исчезает через несколько лет после начала лечения.

Квинаголид (норпролак) отличается по строению от бромкриптина, вследствие чего хорошо переносится теми, у кого бромкриптин вызывает побочные явления. Норпролак принимают 1 раз в день на ночь.

Существует еще один препарат — каберголин (достинекс),особенность котрого состоит в том, что его принимают 1-2 раза в неделю.

Радикальные методы лечения опухоли гипофиза

В связи с эффективностью медикаментозного лечения при пролактиномах редко прибегают к операциям и лучевой терапии. Лишь небольшой части больных с макропролактиномами, у которых размер опухоли не уменьшается на фоне медикаментозного лечения, может понадобиться операция, особенно, если нет улучшения со стороны зрения. Следует отметить, что эта операция в настоящее время проводится через небольшой разрез около носовых пазух, так называемым транссфеноидальным доступом. Если же большая пролактинома неуклонно уменьшается в размерах в результате приема таблеток, то этот прием продолжается и в дальнейшем.

Иногда специалисты рекомендуют провести лучевую терапию, что позволяет прекратить прием лекарства. Эффект облучения развивается постепенно и проявляется полностью только через несколько лет, поэтому лучевую терапию не назначают молодым женщинам, желающим забеременеть (именно такие женщины преобладают среди больных с пролактиномами). При микропролактиномах чаще всего производят селективную транссфеноидальную аденомэктомию, однако у 20-50% больных на протяжении 5 лет после операции опухоль рецидивирует и возобновляется гиперпролактинемия. При макропролактиномах даже кратковременное первоначальное улучшение после операции наступает всего у 10-30% больных.

При проведении лучевой терапии или оперативном лечение возможно развитие недостаточности гипофиза, в результате которой развиваются вторичные надпочечниковая недостаточность и гипотиреоз и требуется назначение заместительной терапии — глюкокортикоидов при наличии надпочечниковой недостаточности, L-тироксина при наличии недостаточности щитовидной железы (гипотиреоза) и, возможно, половых гормонов (эстрогенов для женщин и тестостерона для мужчин) в качестве заместительной терапии.

Бромокриптин и беременность

На сегодняшний день нет данных о том, что применение бромокриптина до или во время беременности увеличивает частоту самопроизвольных абортов, мертворождений и аномалий развития плода. Если беременность установлена, бромокриптин обычно отменяют, поэтому возможно возобновление роста пролактиномы. Несмотря на то что избыток эстрогенов во время беременности вызывает гиперплазию лактотропных клеток аденогипофиза, клинически значимое усиление роста микропролактином наблюдается редко (у 3-5% больных). У беременных с макропролактиномами риск осложнений несколько выше. Если во время беременности происходит значительный рост опухоли, сопровождающийся головными болями и нарушениями зрения, прибегают к досрочному родоразрешению или возобновляют прием бромокриптина. Таким образом, женщины с микроаденомами при желании могут забеременеть, однако они должны знать, что существует риск (хоть и небольшой) ускорения роста опухоли во время беременности. Профилактическое облучение гипофиза перед зачатием при микроаденомах не рекомендуется; при крупных опухолях оно может оказаться бесполезным. Лучевая терапия не влияет на эффективность лечения бромокриптином.

У женщин, не желающих иметь детей, и у мужчин методом выбора может оказаться лучевая терапия или хирургическое вмешательство. Снижение полового влечения и импотенция у мужчин, обусловленные гиперпролактинемией, не всегда поддаются лечению тестостероном . Для нормализации уровня пролактина могут потребоваться лекарственные средства или другие методы. Диспансерное наблюдение эндокринолога таким больным требуется пожизненное.