СИМБАЛТА 0,06 N28 КАПС

Симбалта (дулоксетин) относится к последнему поколению антидепрессантов — препаратам двойного действия, селективно блокирующим обратный захват серотонина и норадреналина. Высокая эффективность и хорошая переносимость Симбалты доказаны в рандомизированных клинических исследованиях. Подчеркивается перспективность применения Симбалты при многих неврологических заболеваниях, которые часто ассоциируются с депрессией. Большое значение имеет наличие у Симбалты выраженного терапевтического действия в отношении болевых синдромов, ассоциированных с депрессией. Особенно высока эффективность препарата при труднокурабельной нейропатической боли, что, несомненно, существенно расширяет сферу его возможного клинического применения.

Симбалта (дулоксетин) является представителем новейшей генерации антидепрессантов. Этот препарат может быть отнесен к пятой генерации антидепрессантов. Антидепрессанты «родом» из туберкулеза, т. к. в 1940-е гг. было отмечено эйфоризирующее действие гидрозида изоникотиновой кислоты у тяжелых больных туберкулезом с кровотечением. В дальнейшем было показано, что подобный эффект обусловлен необратимой блокадой моноаминооксидазы (МАО), фермента, разрушающего биогенные амины (в т. ч. серотонин) в синаптической щели. Следующим этапом стало открытие трициклических антидепрессантов (ТЦА), которое можно лишь в определенной степени считать случайным. В дальнейшем новые поколения антидепрессантов создавались благодаря знанию этапов жизни медиатора [2]:

• синтез;
• секреция;
• накопление;
• выделение в синаптическую щель;
• рецепция;
• разрушение в синаптической щели;
• обратный захват.

Следует учесть, что биогенные амины — дофамин, норадреналин, серотонин — имеют много общего как в вышеописанных этапах жизни медиаторов (включая общие ферментные системы разрушения), так и с точки зрения значения в патогенезе многих неврологических и психиатрических заболеваний.

Было показано, что ТЦА являются ингибиторами обратного захвата серотонина, дофамина и норадреналина. Они оказались гораздо эффективнее и безопаснее в лечении депрессии, чем необратимые блокаторы МАО, и в течение многих десятилетий являлись «золотым антидепрессантным стандартом». Появление ТЦА привело к тому, что блокаторы МАО ушли из клинической практики и вернулись в нее только после открытия обратимых блокаторов МАО, таких как моклобемид. Более того, эти препараты стали рассматриваться как селективные ингибиторы МАО типа А, в основном участвующей в разрушении серотонина.

Идеология ТЦА получила развитие в селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (СИОЗС). Эти препараты обладают несомненными достоинствами, такими как высокая эффективность, достаточная безопасность, отсутствие необходимости титрования дозы и синдрома отмены. Все это сделало их очень востребованными не только в психиатрической, но и в общетерапевтической практике. Было также показано, что СИОЗС высокоэффективны в лечении тревожных расстройств и это привело к их использованию для лечения генерализованной тревоги и панических расстройств.

Еще одной группой препаратов стали антидепрессанты, воздействующие на рецепцию путем блокады постсинаптических или пресинаптических рецепторов. К их числу, в частности, относятся миансерин — антагонист

a2-адренорецепторов и серотониновых рецепторов (5НТ1А и 5НТ2С), и тразодон — блокатор 5НТ2-рецепторов.

Таким образом, до середины 1990-х гг. основной тенденцией в развитии антидепрессантов была их селективность в отношении моноаминовых медиаторов. Однако в дальнейшем было показано, что дополнительные терапевтические возможности скрываются в сочетании ингибиции обратного захвата серотонина и норадреналина, позволяющем ускорить наступление антидепрессантного эффекта и воздействовать на боль [8]. Все это привело к созданию антидепрессантов двойного действия, селективно блокирующих обратный захват серотонина и норадреналина. Первым представителем этого класса стал венлафаксин. Симбалта (дулоксетин) — новый представитель класса антидепрессантов двойного действия.

По механизму действия Симбалта — сбалансированный и мощный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина [12]. Препарат относится к числу антидепрессантов с наиболее сильным сродством (аффинитетом) к транспортным субъединицам серотонина и норадреналина. Сбалансированность означает приблизительно одинаковое связывание транспортных субъединиц, осуществляющих обратный захват указанных медиаторов.

Коэффициент К аффинитета оценивается in vitro в виде концентрации лекарства, требующейся для ингибиции 50 % от максимума мест связывания, определяемых радиолигандным методом. Чем меньше значение коэффициента К, тем меньшее количество лекарства нужно для ингибирования мест связывания и тем сильнее аффинитет препарата к транспортным субъединицам. По этому показателю Симбалта в 3 раза превосходит венлафаксин [12].

Восстановление с помощью Симбалты баланса между серотонинергической и норадренергической медиацией играет важнейшую роль в лечении депрессии и боли с учетом роли дисбаланса этих медиаторов в формировании эмоциональных и болевых расстройств.

Симбалта практически не обладает эффектом в отношении блокады обратного захвата дофамина и не вступает во взаимодействие с холинергическими и гистаминергическими рецепторами.

Фармакокинетика Симбалты линейна и зависит от дозы. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов, а после приема пищи — через 10 часов [11]. Период полужизни препарата в плазме составляет 12 часов. Симбалта метаболизируется в печени посредством изоферментов 2D6 (первичный путь метаболизма) и 1А2 системы цитохрома Р450. Симбалту относят к умеренным ингибиторам изофермента 2D6. Более 90 % препарата связывается с белками, и это следует учитывать при совместном назначении Симбалты с субстанциями, которые могут составить ей конкуренцию за это связывание. Симбалту необходимо с осторожностью сочетать с ТЦА (ингибиция 2D6) и антиаритмическими средствами. Симбалта не ингибирует изоферменты 1А2 и ЗА4, которые опосредуют метаболизм большинства лекарственных препаратов. Поэтому в неврологической практике применение Симбалты практически не ограничивает использования других лекарственных средств. Метаболиты Симбалты неактивны и на 70 % выводятся с мочой. Возраст и пол мало влияют на фармакокинетику препарата, в силу чего не требуется коррекции дозировки в зависимости от этих показателей.

Клиническая эффективность Симбалты в отношении депрессии можно считать вполне изученной, т. к. проведены плацебо-контролируемые и сравнительные исследования по применению этого препарата у взрослых пациентов с диагнозом большого депрессивного расстройства (в соответствии с критериями DSM-IV) [9]. Уже на первой неделе лечения с использованием Симбалты в дозе 60 мг наблюдалось значимое улучшение самочувствия пациентов по шкале глобального клинического впечатления (CGI) в сравнении с группой плацебо [3, 4]. Уровень депрессии по шкале Гамильтона под влиянием Симбалты начал достоверно уменьшаться со второй недели лечения. По завершении терапии эффект Симбалты в 1,5 раза превысил эффект плацебо.

Несомненно, важнейшим показателем для любого лекарственного средства является его безопасность. В рамках проведенных исследований Симбалту получали более 11 500 больных. Начальная доза Симбалты, как правило, равна терапевтической и составляет 60 мг/сут (однократный прием) [4, 5]. Для уменьшения выраженности побочных эффектов в первую неделю применения возможен прием препарата в дозе 30 мг/сут. Симбалта назначается пациентам старше 18 лет. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют об отсутствии каких-либо различий по эффективности и переносимости Симбалты у пожилых и молодых пациентов. Не рекомендуется использовать препарат у больных с тяжелой почечной и печеночной патологией [11].

В целом Симбалта хорошо переносится, спектр ее побочных эффектов близок к профилю безопасности других современных антидепрессантов. В клинических исследованиях чаще всего отмечались следующие побочные явления [3, 10]:

• тошнота (20 %);
• сухость во рту (15 %);
• запоры (11 %);
• снижение аппетита (8 %);
• повышенная утомляемость (8 %);
• сонливость (7 %);
• повышенная потливость (6 %).

Как правило, именно тошнота была причиной прекращения приема препарата, которое имело место в 1 % случаев. Применение Симбалты по 30 мг в течение первой недели уменьшает вероятность развития этого побочного явления.

С учетом норадренергической активности Симбалты самое серьезное внимание при ее изучении уделялось деятельности сердечно-сосудистой системы. Показано, что препарат не вызывает негативных кардиоваскулярных эффектов: частота сердечных сокращений повышалась на два удара в минуту по сравнению с плацебо, не отмечалось связи между повышением артериального давления и дозой Симбалты. Тем не менее рекомендуется контролировать артериальное давление в начале лечения. Существенных сдвигов в ЭКГ не отмечалось.

Несомненно, в неврологии депрессия играет очень важную роль и встречается при самых разных заболеваниях. Депрессия, сопутствующая соматическим или неврологическим заболеваниям, еще более ухудшает качество жизни больных и труднее поддается лечению [1, 6]. Более того, депрессия может существенно модифицировать течение основного заболевания, и применение антидепрессантов как бы «очищает» его клиническую картину.

У больных инсультом при депрессии возрастают риск инвалидизации и смертность [1]. Больные хроническими неврологическими заболеваниями в целом более подвержены депрессии, чем пациенты с соматической патологией. Неврологические заболевания, при которых может возникать депрессия, весьма многочисленны [1, 2]:

• цереброваскулярные заболевания;
• хронические болевые синдромы различного генеза;
• экстрапирамидные заболевания — болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и др;
• болезнь Альцгеймера и другие деменции;
• рассеянный склероз;
• опухоли головного мозга;
• эпилепсия;
• последствия черепно-мозговой травмы;
• энцефалопатии эндокринного генеза (при гипотиреозе, тиреотоксикозе).

Список можно продолжить, и при этом существует несомненная закономерность: чем длительнее и тяжелее неврологическое заболевание, чем больше степень инвалидизации пациента, тем выше риск депрессии и ее выраженность.

Следует также подчеркнуть, что продепрессантной активностью обладает целый ряд лекарственных средств:

• нейролептики;
• барбитураты;
• снотворные и седативные препараты;
• химиотерапевтические средства;
• интерфероны;
• Н2-блокаторы;
• нестероидные противовоспалительные препараты;
• миорелаксанты;
• сульфаниламиды;
• кортикостероиды;
• препараты, изменяющие уровни половых гормонов;
• гипотензивные средства;
• антагонисты кальция;
• бензодиазепины.

Исходя из вышесказанного, совершенно очевидно, что Симбалта как препарат с доказанным быстронаступающим эффектом и возможностью сочетания с другими лекарственными средствами, используемыми в неврологической практике, получит значительное распространение. Важно подчеркнуть наличие у Симбалты выраженного терапевтического действия в отношении болевых синдромов, ассоциированных с депрессией, что было показано в большом количестве клинических исследований. Во многих из них тестировалась динамика интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и по опроснику соматических симптомов (Somatic Symptom Inventory — SSI). Симбалта продемонстрировала высокую эффективность в отношении боли по обеим шкалам (ВАШ и SSI). Например, интенсивность боли в спине под влиянием Симбалты достоверно уменьшилась уже на первой неделе лечения и значительно регрессировала на 2-3-й неделе терапии [3]. По завершении лечения выраженность практически всех болевых синдромов уменьшилась, за исключением головной боли [6]. Анальгетический эффект не зависел от снижения эмоциональных расстройств и на 50 % являлся прямым эффектом Симбалты.

Симбалта оказалась удивительно эффективной при нейропатической боли. До конца механизм этого явления не ясен, но можно предполагать, что анальгетическое действие препарата связано с повышением активности антиноцицептивных (противоболевых) систем, в результате чего ослабляется восприятие боли. К настоящему времени завершены два исследования по изучению анальгетической эффективности Симбалты при диабетической нейропатии [6]. Персистирование боли при сахарном диабете объясняется развитием «центральной сенситизации» за счет триггерной активности пораженных периферических сенсорных нейронов. Центральная сенситизация влечет за собой изменения в ноцицептивных проводящих путях ЦНС, результатом чего являются гипералгезия (повышенная чувствительность к болевым стимулам), аллодиния (ощущение неболевых стимулов как болевых) и ощущение боли при отсутствии стимуляции.

В указанных исследованиях в течение 12 недель применялся препарат Симбалта в дозе 60 мг/сут. По сравнению с плацебо на фоне приема Симбалты боль достоверно регрессировала, причем улучшение наблюдалось уже в первую неделю лечения и сохранялось на протяжении всего периода приема препарата. При этом не было вывялено достоверных различий между Симбалтой и плацебо по показателям обмена глюкозы.

Таким образом, Симбалта — это новый высокоэффективный и достаточно безопасный антидепрессант, который, несомненно, займет важное место в неврологической практике, обладая не только антидепрессантной, но и противоболевой активностью, особенно в ситуации труднокурабельной нейропатической боли.

2. Дамулин И.В. Особенности депрессии при неврологических заболеваниях // Фарматека. 2005. № 17 (112). С. 25-35.
3. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М., 2003. 429 с.
4. Detke MJ, et al. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: A randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002;63:308-15.
5. Detke MJ, et al. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatry Res 2002;36:383-90.
6. Dunner DL, et al. Duloxetine in treatment of anxiety symptoms associated with depression. Depression and Anxiety 2003;18(2):53-61.
7. Fava M, Mallinckrodt CH, Detke MJ, et al. The effect f duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: Do improvements in these symptoms result in higher remission attest? J Clin Psychiatry 2004;65(4):521-30.
8. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine in he treatment of depression: A double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine J Clin Psychopharmacology 2004;24(4):38999.
9. Nelson JC, Mazure СМ, Bowers MB, et al. A preliminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression. Arch Gen Psychiatry 1991;48: 303-07.
10. Nemeroff СВ, Schatzberg AF, Goldstein DJ, et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 2002;36:106-32.
11. Raskin J, Goldstein DJ, Mallinckrodt CH, et al. Duloxetine in the long-term treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2003;64: 1237-44.
12. Tsuneizumi T, et al. Drug distribution between blood and brain as a determinant of antipsychotic drug effects. Biol Psychiatry 1992;2(9): 817-24.
13. Wong DT, Bymaster FP. Dual serotonin and noradrenaline uptake inhibitor class of antidepressants — potential for greater efficacy or just hype. Progress in Drug Re 2002;58:169-222.