Эффективность, безопасность и перспективы длительного использования препарата Сиалис (тадалафил) в режиме один раз в сутки у пациентов с эректильной дисфункцией. Обзор литературы

Эректильная дисфункция (ЭД) является хроническим заболеванием [1,2] и выявляется у 9,5% 40-летних мужчин [3], достигая 71,2% распространенности у мужчин в возрасте 71-80 лет [4]. Для терапии ЭД в настоящее время используются ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) силденафил, тадалафил и варденафил. Тадалафил имеет наибольший период полувыведения по сравнению с другими ингибиторами ФДЭ-5 и рекомендован к терапии ЭД по требованию в дозе 20 мг. Тадалафил начинает оказывать эффект уже через 16-30 мин. после приема и длительность его эффекта сохраняется до 36 ч [5]. Однако даже при такой длительности действия применение препарата по требованию лишь временно улучшает половую функцию. В связи с этим некоторые сексологи наблюдают и высказывают беспокойство о том, что планирование сексуальной активности, связанное с терапией ЭД по требованию, может негативно влиять на психологический статус и качество жизни пациентов, а также их партнеров, особенно тех, для кого спонтанность отношений и/или круглосуточная эффективность является важной [6-10]. Имеются данные о том, что регулярное применение тадалафила у экспериментальных животных способствует частичному регрессированию изменений кавернозных тел и улучшению их оксигенации после селективной двухсторонней нейротомии кавернозных нервов [11]. Таким образом, концепция постоянного непрерывного ежедневного приема тадалафила активно обсуждается в последние годы различными исследователями [12-16].

При таком терапевтическом подходе рекомендуется прием 5 мг Тадалафила 1 раз/сут., с возможным уменьшением дозы до 2,5 мг с учетом индивидуальной эффективности и переносимости [5]. Исследователями установлено, что через 5 дней непрерывного приема тадалафила в плазме крови достигается равновесная концентрация препарата, достаточная для развития и поддержания эффекта с незначительной индивидуальной вариабельностью [17-19]. Важным преимуществом такого вида терапии является возможность использования тадалафила в сочетании с α-адреноблокаторами без какой-либо коррекции дозы [5]. Кроме того, коррекции дозы не требуется и у пациентов с умеренным нарушением функции почек и печени, а также у тех пациентов, которые получают терапию ингибиторами протеаз (ритонавир) или системы ферментов CYP3A4 (например, кетоконазол). Однако ежедневный прием тадалафила не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью [5].

Эффективность и безопасность терапии тадалафилом 1 раз/сут. были оценены в различных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых ис­следованиях у мужчин с ЭД как в общей популяции, так и у больных сахарным диабетом [18, 20-22].

Так, в одном из исследований оценивалась эффективность и безо­пасность ежедневной терапии тадалафилом в дозе 5 и 10 мг по сравнению с плацебо [18]. В исследование были включены гетеросексуальные мужчины в возрасте старше 18 лет с ЭД, развившейся не менее чем за 3 мес. до включения в исследование. Паци­енты не использовали какие-либо другие методы терапии ЭД. Пациенты с ЭД, развившейся вследствие гипогонадизма, радикальной простатэктомии (кроме двусторонней нервосохраняющей операции), тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, декомпенсацией сахарного диабета (СД), нестабильной стенокардией, требующей приема нитратов, а также сердечной недостаточностью в исследование не включались [18]. Таким образом, в исследование было включено 268 мужчин, получавших плацебо, тадалафил 5 и 10 мг в соотношении 1:2:2 соответственно. Терапия продолжалась на протяжении 12-15 нед. Из 268 пациентов исследование закончили 234 (50 из них получали плацебо, 93 тадалафил в дозе 5 мг и 91 тадалафил в дозе 10 мг). Еже­дневный прием тадалафила в дозе 5 и 10 мг значительно улучшил эректильную функцию пациентов по сравнению с плацебо. Важно отметить, что эффективность препарата не зависела от изначальной тяжести ЭД. Так, на фоне плацебо прирост балла МИЭФ составлял в среднем 0,9, в то время как на фоне 5 и 10 мг тадалафила — 9,7 и 9,4 соответственно (р<0,001). При этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2 («Были ли вы способны ввести половой член во влагалище партнерши?»), на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 11,2%, а на фоне терапии тадалафилом 5 и 10 мг — на 36,5 и 39,4% соответственно. Кроме того, процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ3 («Сохранялась ли эрекция достаточно долго для успешного проведения полового акта?») на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 13,2%, а на фоне терапии тадалафилом 5 и 10 мг на 45,5 и 50,1% соответственно (р<0,001).

Следует отметить, что полное устранение ЭД было достигнуто только у 8,3% мужчин, получавших плацебо, в то время как у мужчин, получавших тадалафил в дозах 5 и 10 мг, полное устранение ЭД было достигнуто в 51,5 и 50,5% соответственно. При этом положительно на вопрос GAQ («Улучшила ли проводимая терапия Вашу эрекцию?») ответили 28,3% пациентов, получавших плацебо, в то время как на фоне приема тадалафила в дозе 5 и 10 мг данный показатель составил 84,5 и 84,6% соответственно.

Побочные эффекты терапии были выражены в легкой степени у 53,8% и в умеренной степени у 32,8% пациентов. При этом диспепсия, головная боль, боль в пояснице, животе и миалгия встречались реже у пациентов, которые получали тадалафил в дозе 5 мг (от 2,8 до 6,4%) по сравнению с пациентами, получавшими тадалафил в дозе 10 мг (от 6,7 к 11,4%). Из 34 пациентов, прекративших исследование, 9 (3,4%) прекратили исследование из-за побочных эффектов (1 — из-за головной боли в группе плацебо; по 1 — из-за головной боли и головокружения в группе тадалафила 5 мг; по 1 — из-за миалгии, головной боли, одышки, и диспепсии и 2 — из-за боли в животе в группе тадалафила 10 мг) [18].

В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность и безопасность ежедневного приема тадалафила в дозе 2,5 и 5 мг при терапии ЭД [20]. В исследование было включено 287 мужчин. Критерии исключения соответствовали таковым в вышеописанном исследовании. Мужчины, получавшие ранее ингибиторы ФДЭ-5 без эффекта, также в исследование не включались. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: плацебо (n=94), тадалафил 2,5 мг (n=96) и тадалафил 5 мг (n=97). Терапия продолжалась на протяжении 24 нед., при этом пациенты принимали препарат в одно и тоже время вне зависимости от половой активности [20]. На фоне ежедневного приема тадалафила эректильная функция пациентов значительно улучшилась. Так, прирост балла МИЭФ среди пациентов, получавших плацебо, тадалафил 2,5 и 5 мг составил в среднем 1,2, 6,1 и 7,0, соответственно, при этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2, на фоне проведенной терапии составил соответственно 5,2, 24,3 и 26,2%, в то время как для вопроса SEPQ3 данные показатели составили 9,5, 31,2 и 35,1% (p<0,001 для всех параметров сравнений) [20]. При этом положительно на вопрос GAQ ответили 26,1% пациентов, получавших плацебо, в то время как на фоне приема тадалафила в дозе 2,5 и 5 мг данный показатель составил 62,8 и 72,8% соответственно.

Побочные эффекты, выявленные в процессе исследований, в большинстве случаев были незначительными или средними по степени выраженности, транзиторными и уменьшались при продолжении применения препарата. Наиболее частыми побочными эффектами являлись головная боль и диспепсия, а также боль в спине, миалгия и заложенность носа.

Наряду с исследованиями, посвященными изучению эффективности и безопасности тадалафила в общей популяции, было проведено 12-недельное мультицентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование терапии тадалафилом в режиме 1 раз/сут. у больных с СД и ЭД [21]. В исследование были включены мужчины с СД 1-го и 2-го типа и ЭД в возрасте старше 18 лет (средний возраст 57±9 лет) с анамнезом ЭД не менее 3 мес. При этом у 42,6% пациентов была выявлена тяжелая форма ЭД. Пациенты не получали ка­кой-либо терапии ЭД в процессе скрининга и исследования. Больные с показателями HbA1c >13,0%, клинически значимой почечной или печеночной недостаточностью, неуправляемой артериальной гипертензией, нестабильной стенокардией, острым периодом инфаркта миокарда или инсульта, а также получающие терапию нитратами в исследование не включались. Кроме того, в исследование не включались пациенты с хирургическими причинами ЭД [21]. Всего в исследование было включено 298 пациентов: 100 из них получали плацебо, 100 — тадалафил 2,5 мг, и 98 — тадалафил 5 мг ежедневно однократно на протяжении 12 нед. Из них 254 (85,2%) закончили исследование [21]. На фоне приема плацебо прирост балла МИЭФ составлял в среднем 1,3, в то время как на фоне 2,5 и 5 мг тадалафила — 4,8 и 4,5, соответственно. При этом процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ2, на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 5,3%, а на фоне терапии тадалафилом 2,5 и 5 мг — на 20,5 и 28,9% соответственно. Кроме того, процент пациентов, ответивших «да» на вопрос SEPQ3, на фоне проведенной терапии плацебо увеличился на 8,2%, а на фоне терапии тадалафилом 2,5 и 5 мг на 25,9 и 25% соответственно (р<0,005).

При этом в исследовании оценивалось влияние терапии тадалафилом на серологические биомаркеры эндотелиальной дисфункции, которые отражают воспалительные и окислительное процессы в артериях. В ис­следовании не было выявлено статистически значимых изменений в уровнях C-реактивного белка, нитротирозина и др. маркеров ни в одной из групп терапии. Отсутствие подобного эффекта может быть объяснено наличием нескольких факторов: тяжелой патологией сосудистого русла у обследуемых пациентов; невысокой чувствительностью методов, коротким периодом наблюдения или низкой дозой тадалафила [21]. Каких-либо значимых изменений углеводного обмена также не отмечалось в процессе исследования [21]. Из побочных эффектов, выявленных у пациентов, отмечались головная боль, боль в пояснице и диспепсия. Боль в пояснице отмечалась достоверно чаще у пациентов, получавших 5 мг тадалафила, по сравнению с пациентами, получавшими 2,5 мг тадалафила (p=0,028). Из исследования выбыло 4% пациентов, получавших тадалафил 2,5 мг; 3,1% — тадалафил 5 мг; 4% — плацебо [21].

Учитывая, что ЭД является хроническим заболеванием, требующим постоянной терапии, наряду с вышеописанными исследованиями изучалась эффективность и безопасность более длительного использования пациентами тадалафила в режиме 1 раз/сут. [22]. В процессе исследования пациенты в возрасте старше 18 лет с различной степенью и этиологией ЭД получали 5 мг тадалафила ежедневно в течение 1 года (n=234) или 2 лет (n=238). Показатели эректильной функции у пациентов, получающих тадалафил в течение года, улучшились в среднем на 9,6 и 8,4 балла, полового удовлетворения — на 3,6 и 3,0 балла, общего удовлетворения — на 2,7 и 2,8 балла соответственно. Кроме того, в 2-летнем исследовании положительно на вопрос GAQ ответили 78,9% пациентов [22].

В процессе исследования не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов, наиболее частыми являлись: в 1-летнем исследовании: диспепсия (9,4%), головная боль (9,4%), боль в пояснице (7,3%), гриппоподобные симптомы (5,6%); в 2-летнем исследовании — артериальная гипертензия (6,3%), ринофарингит (5,9%), синусит (5,9%) и боль в пояснице (5,0%) [22].

Следует отметить, что одним из важных аспектов терапии тадалафилом в режиме 1 раз/сут. является время начала клинического эффекта препарата. Изу­чению этого аспекта было посвящено мультицентровое рандомизированное плацебо-контролируемое ис­сле­до­вание [23]. 331 мужчина (2 группы — плацебо, n=138 и тадалафил 5 мг, n=193) предпринимал попытку полового контакта в течение первых 10 дней от начала использования препарата. При этом число пациентов, имевших успешный половой акт в период со 2-го по 10-й день приема тадалафила, было статистически значимо выше по сравнению с плацебо (p <0,001). На 10-й день терапии 131/193 (67,9%) пациентов, получавших 5 мг тадалафила, сообщили об успешных попытках полового акта по сравнению с 52/138 (37,7%) пациентами, получавшими плацебо (p<0,0001) [23]. Таким образом, прием тадалафила в дозе 5 мг/сут. значительно улучшает половую функцию уже после 2 сут. терапии [23].

Влияние регулярного приема тадалафила на функцию сосудистого эндотелия и его способность улучшать собственную эрекцию после отмены препарата было изучено в открытом перекрестном исследовании, сравнивавшем регулярный прием тадалафила в дозе 20 мг через день с применением той же дозы препарата по запросу. В данной работе было показано преимущество регулярного приема тадалафила с точки зрения его позитивного влияния на такие характеристики функции эндотелия сосудов кавернозных тел, как данные доплерографии полового члена (пиковая систолическая скорость и показатель дилятации кавернозных тел). В группе больных, принимавших тадалафил, регулярно отмечено более значимое улучшение спонтанных эрекций, а позитивные эффекты препарата отмечались и через 2 нед. после его отмены [24].

В одном из экспериментальных исследований было показано, что тадалафил способен снижать интенсивность апоптоза в клетках денервированной кавернозной ткани экспериментальных животных, т.е. обладает цитопротективным действием в отношении сосудистого эндотелия [25]. Эта находка может рассматриваться как основание для раннего регулярного применения препарата в программах реабилитации сексуальной функции после операций на тазовых органах, способных повредить иннервацию кавернозных тел и вызвать ЭД.

Таким образом, согласно данным современных экспериментальных и клинических исследований, терапия тадалафилом в режиме 1 раз/сут. является эф­фек­тивной и безопасной, при этом эффективность не снижается при длительном применении препарата, а частота побочных эффектов сопоставима с таковой при приеме как тадалафила в режиме по требованию, так и других ингибиторов ФДЭ-5.

К несомненным преимуществам этого режима терапии можно отнести полное отсутствие психологической зависимости от времени приема препарата, учитывая круглосуточную эффективность, положительное влияние на качество жизни пациентов, а также их партнерш, и конечно же независимость эффекта от приема пищи и алкоголя, позволяющие пациенту вести обычный образ жизни, не меняя своих привычек и сохраняя спонтанность половой активности. Эффект от регулярного приема тадалафила в относительно малых дозах развивается достаточно быстро и сохраняется в течение всего срока приема препарата. Наблюдавшийся в эксперименте положительный эффект в отношении функции эндотелия кавернозных тел дает основания полагать, что тадалафил при длительном регулярном приеме может улучшать эрекцию и после отмены препарата, хотя данное предположение требует подтверждений в дальнейших клинических исследованиях.

При поддержке компании Лилли

ED PM 499 100311

Литература

1. Guay AT. ED2: Erectile Dys = Endothelial Dys. Endocrinol b Clin N Am 2007; 36: 453-463.

2. Watts GF, Chew KK, Stuckey BG. The erectile-endothelial dys nexus: new opportunities for cardiovascular risk prevention. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007; 4(5): 263-273.

3. Braun M, Wassmer G, Klotz T et al. Epidemiology of erectile dys: Results of the ‘Cologne Male Survey’. Int J Impot Res 2000; 12: 305-311

4. Ponholzer A, Temml C, Mock K et al. Prevalence and risk factors for erectile dys in 2869 men using a valid questionnaire. Eur Urol 2005; 47: 80-86.

5. Cialis® (tadalafil) Product Monograph, Eli Lilly Canada Inc. June 25, 2007.

6. Hanson-Divers C, Jackson SE, Lue TF et al. Health outcomes variables important to patients in the treatment of erectile dys 81. J Urol 1998; 159: 1541-1547.

7. Hackett GI. Patient preferences in treatment of erectile dys: the continuing importance of patient education. Clinical cornerstone 2005; 7: 57-65.

8. Leyva MJ. [Erectile dys. Perception of sexuality among men who suffer it]. Rev Enferm 2006; 29: 64-68.

9. Elia D, Grivel T, Lachowsky M et al. [Erectile dys drugs and women]. Gynecol Obstet Fertil 2005; 33: 590-593.

10. Simonelli C. Men’s psychological experience with erectile dys: a multi-ethic survey. 2nd World Congress on Men’s Health 2002; October 25-27, 2002 in Vienna, Austria: abstract, p 53.

11. Vignozzi L, Filippi S, Morelli A, et al. Effect of chronic tadalafil administration on penile hypoxia induced by cavernous neurotomy in the rat. J Sex Med. 2006 May;3(3):419-31.

12. Heaton JPW. The motion: There is a role for chronic treatment with PDE5-inhibitors. Eur Urol 2006; 49: 749-753.

13. McMahon CG. Treatment of Erectile Dys with Chronic Dosing of Tadalafil. Eur Urol 2006; 50: 215-217.

14. Hatzimouratidis K, Hatzichristou D. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors: The Day After. Eur Urol 2007; 51: 75-89.

15. McMahon C. Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dys previously unresponsive to on-demand tadalafil. Journal of Sexual Medicine 2004; 1: 292-300.

16. McMahon C. Comparison of efficacy, safety, and tolerability of on-demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dys. Journal of Sexual Medicine 2005; 2: 415-427.

17. Forgue ST, Patterson BE, Bedding AW, et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 280-288.

18. Porst H, Giuliano F, Glina S et al. Evaluation of the efficacy and safety of once-a-day dosing of tadalafil 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dys: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2006; 50: 351-359.

19. Patterson B, Bedding AW, Jewel H, et al. Dose-normalized pharmacokinetics of tadalafil (IC351) administered as a dose to healthy volunteers. Int J Impot Res 2001; 13: S63. Poster.

20. Rajfer J, Aliotta PJ, Steidle CP, et al. Tadalafil dosed once a day in men with erectile dys: A randomized, double-blind, placebo-controlled study in the US. Int J Impot Res 2007; 19: 95-103.

21. Hatzichristou D, Gambla M, Rubio-Aurioles E, et al. Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dys. Diabet Med 2008; 25: 138-146.

22. Porst H, Rafjer J, Casabe A, et al. Long-term safety and efficacy of 5 mg tadalafil dosed once daily in men with erectile dys. Abstract. Presented at the 10th Congress of the European Society for Sexual Medicine; November 25-28, 2007. Lisbon, Portugal.

23. Allen Seftel,*,†, Evan Goldfischer,‡ Edward D. Kim et al Onset of Efficacy of Tadalafil Once Daily in Men With Erectile Dys: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial THE JOURNAL OF UROLOGY Vol. 185, 243-248, January 2011

24. Aversa A, Greco E, Bruzziches R, et al. Relationship between chronic tadalafil administration and improvement of endothelial in men with erectile dys: a pilot study. Int J Impot Res. 2007 Mar-Apr;19(2):200-7

25. Lysiak JJ, Yang SK, Klausner AP, et al. Tadalafil increases Akt and cellular al-regulated kinase 1/2 activation, and prevents apoptotic cell death in the penis following denervation. J Urol. 2008 Feb;179(2):779-85