Михаэль Шумахер, Маша Кончаловская… десятки тысяч человек после различных ЧП впадают в кому, т. е. как бы зависают между жизнью и смертью.
Учёные долгие годы пытаются понять, что реально чувствует человек в таком вегетативном состоянии и как ему помочь. Потому что связаться с сознанием этих людей-овощей почти невозможно, а немногие вышедшие из комы люди, как правило, предпочитают не вспоминать о том состоянии… И тем не менее — что происходит с этими запертыми в собственном теле несчастными? Испытывают ли они боль, страх? Понимают ли, кто они и что происходит вокруг? Об этом повествует документальный фильм BBC «Coma».
Уже мёртвый или ещё живой?
Только в Европе ежегодно 230 тыс. людей впадают в кому. Остаются в таком состоянии надолго, а порой и навсегда 30 тыс. из них. Число огромное. Да ещё и растёт год от года — благодаря новинкам медицины. Резкое увеличение числа таких пациентов последовало, когда были опробованы две созданные учёными в XX веке новинки — дефибриллятор, который электрическими разрядами «заводит» остановившееся сердце, и аппарат искусственной вентиляции лёгких, умеющий «дышать» вместо больного. Таким образом резко размылось понятие: кого считать умершим, а кого — вполне себе живым? И это огромная этическая проблема для врачей, родных и близких пациента и общества в целом.
19 декабря 1999 г. 26-летний канадский студент Скотт Рутли столкнулся на перекрёстке с преследовавшей преступников полицейской машиной. Подававший большие надежды молодой физик получил повреждение головного мозга и впал в глубокую кому. Так он провёл 12 лет — до самой своей смерти, последовавшей от инфекции. Наверняка имени его никто бы не запомнил, если бы не настойчивость родителей Скотта. Все эти годы они, бросив работу, провели, ухаживая за сыном. Ежедневно вели с ним долгие беседы, читали ему книги, включали в палате телевизор. Именно они первыми заметили некие ритмичные, хоть и микроскопические, движения пальцев, когда их сын слышал любимые мелодии. Особенно отчётливо Скотт, по их мнению, реагировал на арии из мюзикла «Призрак оперы». Родители так активно уговаривали врачей обратить внимание на эту ситуацию, что те сдались и пригласили для консультации видного нейробиолога Адриана Оуэна, руководителя лаборатории травм головного мозга и нейродегенеративных заболеваний Университета Западного Онтарио. Тот, хотя и с большой долей скепсиса, согласился проверить работу мозга пациента с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии. Согласился — и не пожалел! Впервые в истории учёные смогли наладить реальный контакт с тем, кто был заперт в своём теле, но при этом сохранял мыслительные способности.
«Тебе больно?»
«Я годами работал с пациентами, находящимися в «серой зоне» между жизнью и смертью, — вспоминал об этом случае нейробиолог. — Поэтому согласился на эксперимент неохотно: мне и без того много раз приходилось разочаровывать родственников, уверенных, что пациент стал наконец подавать признаки жизни. В случае со Скоттом Рутли я чувствовал особую ответственность: родители так много лет не теряли надежды, создавали для сына все возможные условия. Надеялись, что он не уйдёт от них, не пообщавшись напоследок. И я был невероятно рад, когда их ожидания были вознаграждены».
Суть эксперимента такова: в то время как мозг просвечивается томографом, человеку задают вопросы. Свечение в той или иной части мозга доказывает, что она активировалась, и это позволяет получать ответы. Учёный попросил находящегося в коме: «Скотт, пожалуйста, представь себе, что ты играешь в теннис!» В ответ на экране, куда проецировался снимок мозга, начали загораться пятна. Контакт был установлен. После серии простых вопросов и последовавшей за ними очевидной реакции на экране Адриан с разрешения родителей спросил: «Скотт, тебе больно? Если нет, опять представь, как ты играешь в теннис». К счастью, на экране появились такие же пятна, как после первого вопроса.
Этот результат стал утешением для многих и многих родственников тех, кто оказался в таком же положении, как Скотт. Нейробиолог ещё несколько раз проводил общение с физиком, но через несколько месяцев после установления первого контакта пациент скончался, так и не выйдя из комы, от инфекции.
Это, кстати, одна из самых частых причин гибели находящихся в коме пациентов: снижение иммунитета неминуемо, как и встреча с инфекциями, которые всегда гуляют по больницам…
Когда ужасно хочется пить
Вы скажете: зачем было ждать 12 лет, чтобы провести эксперимент? Дело в том, что до этого никаких механизмов и аппаратуры, позволяющей установить контакт, в распоряжении учёных элементарно не было.
Впрочем, первый, пусть и не такой результативный, но всё же контакт с пациентом, находящимся в коме, был установлен в 1997 г. тесно сотрудничавшим с Адрианом Оуэном врачом отделения интенсивной терапии Дэвидом Меноном.
Школьная учительница Кейт Бейнбридж впала в кому из-за воспаления в мозгу, которое стало осложнением после перенесённой ею вирусной инфекции. Воспаление в конце концов прошло, но сознание было всё так же угнетено, и женщина впала в кому. Медики несколько раз проводили позитронно-эмиссионную томографию и в ходе эксперимента обнаружили, что Кейт реагирует на лица людей.
Это было для науки невероятным прорывом. До данного эксперимента официальная наука считала людей, оказавшихся в вегетативном состоянии, безнадёжными. Прежде таких пациентов чаще всего даже не пытались лечить.
Но данные томографии понудили медиков к возобновлению лечения. И через 6 месяцев интенсивной терапии Кейт… пришла в себя.
Она увлечённо рассказывала медикам о том, что действительно чувствовала в период «анабиоза». Её воспоминания привели врачей и родственников в ужас. Во-первых, оказалось, что бывшая учительница постоянно испытывала невероятную жажду, но никак не могла попросить воды. Плюс она была в невероятном страхе. Медсёстры и врачи постоянно проводили различные медицинские манипуляции — ставили капельницы, делали уколы и т. д., но при этом не общались с ней. Она никогда не знала, какую манипуляцию в данный момент станут проводить с её телом, и это было жутко. Она пыталась заплакать, чтобы привлечь к себе внимание. Но персонал больницы принимал слёзы за рефлекторные и никак на них не реагировал.
Женщина была в таком отчаянии, что мечтала покончить с собой. Но как это сделать в состоянии, когда даже моргнуть самостоятельно толком не можешь? Кейт пыталась умереть, задерживая дыхание, но это у неё тоже не вышло.
Возвращение к жизни, пусть и в инвалидной коляске, Кейт Бейнбридж, а главное — её рассказ во многом подтвердили догадки учёных и подтолкнули к ещё более активному изучению феномена человека в коме.
Одновременно, к сожалению, появилось и огромное число манипуляций в отношении таких людей. Хрестоматийным стал случай бельгийского инженера Рома Хоубена. Он провёл в коме после автоаварии 23 года. И вот в 2006 г. невролог Стивен Лорейс, также мировое светило по изменённым состояниям, предположил, что у пациента начали появляться проблески сознания. Его поддержала мать пациента, уверенная, что сын даёт ответы на её вопросы, шевеля ногой. Был вызван медик-переводчик, который заявил, что первой расшифрованной фразой инженера было: «Я кричал, но никто меня не слышал». Увы, дальнейшие эксперименты показали, что всё это общение — обман.
И тем не менее на сегодня уже доказан факт: от 30 до 40% пациентов в коме частично или полностью находятся в сознании. Просто наука пока не придумала способов коммуникации с этими пленниками своих тел.
Мнение эксперта
Директор Научного центра неврологии академик Михаил Пирадов:
— С точки зрения патофизиологии любая кома заканчивается не позже чем через 4 недели (если не наступила смерть пациента). Возможные варианты выхода из комы: переход в сознание, вегетативное состояние (пациент открывает глаза, самостоятельно дышит, сознание отсутствует), состояние минимального сознания. Вегетативное состояние считается постоянным, если продолжается от 3-6 месяцев до года. За свою долгую практику я не видел ни одного пациента, который вышел бы из вегетативного состояния без потерь. Прогноз для каждого пациента зависит от множества факторов, главные из которых — характер и природа полученных повреждений.
Смотрите также:
- Мужчина, пролежавший в коме 23 года, на самом деле был в сознании →
- Отделение реанимации, или Почему нельзя навещать тяжелобольных? →
- Кома: жизнь продолжается →
Восстановление функций головного мозга у больных после длительной травматической комы
Больные после длительной комы — наиболее тяжелая группа, требующая длительного лечения и подверженная стойкой и длительной инвалидизации. Тяжелая черепно-мозговая травма (ЧМТ) является самой частой причиной комы и посткоматозных бессознательных состояний (ПБС), в том числе вегетативного (ВС) [1]. В то же время посттравматический генез ПБС наиболее благоприятен по сравнению с другими причинами в отношении прогноза восстановления сознания у этой группы больных [2]. Как наиболее распространенные и благоприятные в отношении прогноза восстановления сознания ПБС посттравматического генеза привлекают внимание исследователей разных специальностей. Изучение особенностей восстановления функций головного мозга у этих больных позволяет более точно диагностировать различные состояния и синдромы, планировать реабилитационные мероприятия, прогнозировать исход, а также лучше понять нейрональные механизмы реализации такой функции головного мозга, как сознание.
В течение 2 лет наблюдали 87 больных, 65 (74,7%) мужчин и 22 (25,3%) женщины, в возрасте от 16 до 75 лет (средний — 36,0±1,5 года) с длительной посттравматической комой. У 8 (9,2%) пациентов уровень угнетения сознания в остром периоде травмы соответствовал легкой коме (кома I), у 79 (90,8%) — умеренной (кома II). Длительность комы у всех больных превышала 7 сут (в среднем 13,4±2,7 сут).
Анализ клинико-неврологической картины у больных после эпизода длительной комы проводили на основании динамики витальных функций, неврологического статуса и реакций больного на предъявление внешних раздражителей. ВС диагностировали с учетом критериев Multisociety Task Force on Persistent Vegetative e (MSTF on PVS, 1994) [1]. Критериями диагностики ВС были отсутствие осознанного восприятия собственной личности и окружающего мира, произвольных, целенаправленных движений, как спонтанных, так и в ответ на предъявляемые внешние стимулы, вербальной экспрессии и понимания обращенной речи; наличие прерывистых эпизодов бодрствования, наблюдаемых на фоне цикла сон-бодрствование, сохранность вегетативных функций гипоталамуса и ствола мозга в объеме, позволяющем поддерживать жизнедеятельность больного на фоне проводимой медицинской терапии, нарушение функции сфинктеров, различные варианты спинальных и стволовых рефлексов.
Малое сознание диагностировали на основании критериев Аспенской рабочей группы [3]. Критериями его диагностики были выполнение больным простых/односложных команд (показать язык, открыть/закрыть глаза, закрыть/открыть рот и т. д.), вербальные и жестикулярные ответы/реакции больного по типу да/нет (несмотря на аккуратность их выполнения), эпизод осмысленной вербализации, простые реакции/ответы больного, относящиеся по содержанию к предъявляемым заданиям/стимулам и отличающиеся от рефлекторных (эмоциональные реакции (улыбка/плач) в ответ на соответствующий визуальный или вербальный внешний раздражитель, но не внешний раздражитель нейтрального характера; целенаправленные движения; удержание предметов способом/манерой, соответствующей размерами форме предмета; фиксация и последовательное перемещение взора в ответ на обращение или приближение к больному). Перечисленные клинические признаки могут быть непостоянными, но обязательно повторно воспроизводимыми.
Более высокий, чем «малое сознание», уровень функционирования больных определяли на основании постоянной способности к функциональной интерактивной коммуникации (посредством вербализации, письма, жестикуляций) и/или функциональному использованию как минимум двух предметов повседневного обихода.
Дисавтономию диагностировали при выявлении у больных по крайней мере пяти из семи критериев: тахикардия (более 120 ударов в 1 мин), тахипноэ (>30 дыханий в 1 мин), нарастание мышечного тонуса, появление декортикационной или децеребрационной позы, артериальная гипертензия (АД сист. более 160 мм рт.ст.), профузное потоотделение, гипер- (>38 °С) или гипотермия.
С учетом времени возникновения и длительности течения отдельных симптомов и феноменов в целом клиническая картина после длительной комы имела определенные закономерности течения. Непосредственно после эпизода длительной комы у больных выявляли стабилизацию витальных функций, восстановление стволовых рефлексов, эпизоды спонтанного открывания глаз без признаков сознания и эмоциональных реакций. Клиническая картина заболевания соответствовала общепринятым критериям ВС. У 64 (73,6%) больных были диагностированы признаки дисавтономии.
Феномен спонтанного открывания глаз без признаков сознания является результатом восстановления функции ретикулярной формации стволовых отделов мозга. Стабилизация витальных функций и оживление ранее угнетенных стволовых рефлексов, выявляемые у больных после длительной комы, — следствие восстановления деятельности центров регуляции витальных функций и ядер черепных нервов, расположенных в стволовых отделах мозга. Таким образом, клинические признаки, выявляемые у больных непосредственно после эпизода длительной комы, отражают восстановление функций стволовых отделов головного мозга.
У 13 (14,9%) больных восстановление витальных функций было неполным, что проявлялось эпизодами артериальной гипотензии и/или повторными нарушениями внешнего дыхания. У 65 (81,3%) пациентов выявлялись асимметрия стволовых и/или неполное восстановление защитного мигательного и/или ориентировочного звукового рефлексов.
У 19 (21,8%) пациентов восстановление функций головного мозга было завершено на уровне функции стволовых отделов.
68 (78,2%) обследованных вслед за стадией реинтеграции функции стволовых отделов головного мозга отмечали следующие изменения клинической картины: полное или частичное регрессирование признаков дисавтономии, клинически проявляющееся полной или частичной стабилизацией вегетативных функций; появление таких примитивных (неосознанные) эмоциональных реакций, как гримаса боли на болевой раздражитель (дискомфорт) и/или мимикрия.
Различные элементы ощущения (боль, дискомфорт, благополучие) реализуются в таламусе, приобретая связь с определенным чувством. Церебральным центром регуляции автономных функций тела является гипоталамус. Поэтому появление у больных неосознанных эмоциональных реакций и стабилизация вегетативных функций расценены нами как клинические проявления восстановления функций таламических и гипоталамических структур мозга; а следующая после восстановления функций стволовых отделов мозга стадия была названа стадией восстановления функций промежуточного мозга. Клиническая картина заболевания у больных на этой стадии восстановления соответствовала критериям вегетативного состояния, так как никаких осознанных реакций у больных не выявляли.
На данной стадии у 27 (39,7%) больных была выявлена кратковременная рефлекторная фиксация взора на движущемся предмете. У 56 (82,4%) пациентов присутствовала реакция на внешние раздражители в виде общего повышения мышечного тонуса. У 11 (16,2%) обследованных защитные реакции проявлялись слабовыраженными нецеленаправленными движениями в конечностях, стереотипы которых менялись даже в течение дня.
У 26 (29,9%) больных восстановление мозговых функций было завершено на стадии восстановления функций промежуточного мозга.
У 42 (48,3%) пациентов в динамике выявлялись признаки сознания. Его первыми проявлениями были эпизоды четких, повторяющихся фиксаций взора на окружающих объектах и дифференцированные вегетативно-эмоциональные реакции на близких и родственников. 26 из этих пострадавших нуждались в постоянном уходе вследствие малого сознания и/или грубых нарушений движений и мышечного тонуса. У 16 больных отмечено восстановление более высокого уровня функционирования.
Учитывая обязательное участие структур конечного мозга в реализации осознанных реакций, данный период был назван стадией восстановления функций конечного мозга.
Основные клинико-неврологические характеристики различных стадий восстановления функций головного мозга у больных после длительной посттравматической комы представлены в табл. 1.
Таблица 1. Неврологические характеристики стадий восстановления функций головного мозга у больных после длительной посттравматической комы
С небольшим интервалом времени разными авторами независимо друг от друга были предложены градации, отражающие закономерности восстановления функций головного мозга у больных после длительной комы. Первую градацию предложил в 1967 г. F. Gerstenbrand [4], вторую — в 1969 г. М.А. Мяги [5].
Схожестью градаций является принципиальное описание динамики регресса интеллектуально-мнестических нарушений у больных после появления первых признаков сознания. Отличие заключается в том, что М.А. Мяги после периода апалического синдрома (вегетативное состояние) выделяет стадию акинетического мутизма, подразумевающую наличие сознания. В градациях, предложенных F. Gerstenbrand, после клинических проявлений ВС следует стадия ремиссии, которая манифестируется противоположными сути акинетического мутизма явлениями, в частности появлением минимально дифференцированных эмоциональных и примитивных двигательных реакций, фиксации взора.
Исследуя данную проблему, О.С. Зайцев [6], как и М.А. Мяги, для описания стадии, следующей за апалическим синдромом, использовал термин «акинетический мутизм». Однако факт появления эмоциональных реакций у больных после эпизода длительной комы находит отражение в следующей за стадией акинетического мутизма градации, названной авторами «акинетический мутизм с эмоциональными реакциями».
Т.А. Доброхотова и соавт. [7] с учетом изменения сенсорных и моторных реакций при обратном развитии длительных посткоматозных бессознательных состояний выделяли три стадии: разрозненных реакций; реинтеграции простейших сенсорных и моторных реакций и реинтеграции простейших психосенсорных и психомоторных реакций. Направленные к боли движения в ответ на предъявление болевого стимула как один из признаков осознанных реакций, а также эмоциональные реакции у больных согласно данной классификации выявляют на стадии реинтеграции простейших сенсорных и моторных реакций.
В зарубежной литературе [8] восстановление мозговых функций у больных после эпизода длительной комы рассматривают как кома → вегетативное состояние → малое сознание → более высокий уровень функционирования.
С учетом особенностей динамики клинической картины у больных после длительной комы мы выделили три стадии восстановления мозговых функций, отражающие вовлечение определенных отделов головного мозга — восстановление функций стволовых отделов, промежуточного и конечного мозга. При этом клиническая картина у больных на первых двух стадиях предлагаемых градаций соответствует общепринятым критериям В.С. Отличием стадии восстановления функций промежуточного мозга от стволовых отделов является наличие у больных неосознанных эмоциональных реакций и относительная или полная стабилизация вегетативных функций.
В отчете MSTF on PVS [1] указано, что больные после эпизода длительной комы могут иметь различный спектр неосознанных реакций, сопоставимых с диагнозом В.С. Среди них отмечены как раз неосознанные эмоциональные реакции.
S. Laureys и соавт. [9], изучая активность головного мозга в ответ на предъявление болевого раздражителя, отмечали, что у больных в ВС определяли зоны активности в области среднего мозга, контралатеральных отделов таламуса и первичной сенсорной коры. Активность корковых областей так называемого болевого матрикса, необходимых для осознанного восприятия болевых раздражителей у больных в ВС отсутствовала. Активность мозга, выявленная этими авторами у больных в ВС в структурах таламуса, может отражать трансформацию сенсорных ощущений в чувство боли или дискомфорта, не осознаваемое больным.
Таким образом, клинические наблюдения и современные методы нейровизуализации подтверждают возможность существования неосознанных эмоциональных реакций у больных в В.С. Факт их появления на фоне относительной или полной стабилизации вегетативных функций является принципиальным моментом в течении ВС, свидетельствующим о положительной динамике в виде реинтеграции функций промежуточного мозга.
Стадия реинтеграции функций конечного мозга предлагаемых градаций восстановления сознания после эпизода длительной посттравматической комы начинается с момента появления у больных первых признаков сознания и заканчивается максимально возможным уровнем функционирования. Обязательное участие структур конечного мозга в формировании сознания — несомненный. В современных исследованиях S. Laureys [10] показал, что у больных в ВС наиболее выраженное угнетение активности головного мозга отмечается в области фронтальных отделов, ассоциативных областях стыка теменной, височной и затылочной долей мозга, предклинье, цингулярной извилине.
В табл. 2 представлено сопоставление градаций восстановления функций головного мозга у больных после длительной комы с существующими классификациями.
Таблица 2. Стадии восстановления функций головного мозга у больных после длительной посттравматической комы и соответствующие им синдромы
Предлагаемые градации сочетают в себе как хронологическую последовательность клинических проявлений восстановления функций головного мозга после длительной комы, так и анатомические образования головного мозга, являющиеся морфологическим субстратом для реализации этих функций. Подобное сочетание позволяет рассматривать функцию сознания в неразрывности с реализующим ее морфологическим субстратом и имеет определенные преимущества.
Так, у незначительной части больных в ВС признаки сознания могут быть не выявлены по данным клинических методов обследования в силу выраженного ограничения двигательной активности. Присутствие сознания у них может быть установлено с помощью современных методов нейровизуализации, например функциональной МРТ [11]. Однако даже по ее данным доказательство факта присутствия/отсутствия сознания у больного базируется на основании возникновения/отсутствия активности в определенных структурах и отделах головного мозга. При этом о наличии признаков сознания у больного утверждают лишь в случаях выявления активности по данным функциональной МРТ в структурах конечного мозга. В предложенных нами градациях восстановления функций головного мозга после длительной посттравматической комы наличие признаков сознания у больных также соответствует стадии восстановления функций конечного мозга. Иначе говоря, выявление функций различных отделов головного мозга может быть проведено как с использованием описанных ранее клинических признаков, так и непосредственно на основании данных современных методов нейровизуализации. В то же время градации восстановления сознания после длительной комы, базирующиеся исключительно на клинических признаках, могут недооценивать факт присутствия у больного сознания в силу выраженного ограничения его двигательной активности.
Выделяя стадии восстановления функций головного мозга после длительной посттравматической комы, мы не привязываем функцию сознания исключительно к структурам конечного мозга, что было бы созвучным с теорией локализации мозговых функций. Такая функция, как сознание, не может быть привязана к какому-то определенному отделу головного мозга. Мы также не утверждаем, что каждый из представленных в градациях восстановления сознания отделов головного мозга имеет равное значение для формирования сознания, что было бы созвучно с теорией эквипотенциальности мозговых функций. Сознание возникает как результат взаимодействия различных отделов головного мозга. При этом после длительной комы оно не возникает в одночасье. Непрерывный процесс восстановления мозговых функций после длительной комы имеет свои дискретные фазы или стадии. В начале восстанавливается функция филогенетически более древних и важных для жизнеобеспечения отделов головного мозга, затем — филогенетически более молодых. При этом временна́я протяженность восстановления функций разных отделов мозга отличается по продолжительности, а полнота восстановления функции одних отделов мозга определяет возможности восстановления функции других.
Так, неполное восстановление функций ствола и промежуточного мозга как результат выраженного повреждения этих структур вызывает выраженную неспецифическую и специфическую деафферентацию структур конечного мозга и определяет невозможность восстановления сознания у больных даже при сохранности хорошего потенциала корковых отделов. И наоборот, относительно полное восстановление функций ствола и промежуточного мозга позволяет обеспечить адекватную неспецифическую и специфическую афферентацию из внешней среды и внутренних систем организма к центрам конечного мозга. В этом случае уровень восстановления сознания (от малого до полноценного) определяется преимущественно полнотой восстановления функций аналитических систем конечного мозга.
Таким образом, с учетом формирования ведущих симптомокомплексов и синдромов в процессе восстановления сознания у больных после длительной посттравматической комы могут быть выделены дискретные фазы или стадии относительного или полного восстановления функций стволовых отделов, промежуточного и конечного мозга.
Каждая из стадий в зависимости от уровня компенсации мозговых функций может сменяться следующей в случае положительной динамики или являться окончательной в реабилитации больных.
Описанные стадии восстановления функций различных отделов головного мозга после длительной комы вскрывают общие закономерности восстановления сознания и могут служить методологической и теоретической базой для разработки системы диагностики, реабилитации и прогноза у этой группы больных.
- З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал 2010. № 1. С. 80.
- М.П. Киселева, З.С. Шпрах, Л.М. Борисова и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение I // Российский биотерапевтический журнал. 2015. № 2. С. 71-77.
- Харенко Е. А., Ларионова Н. И., Демина Н. Б. Мукоадгезивные лекарственные формы. Химико-фармацевтический журнал. 2009; 43(4): 21–29. DOI: 10.30906/0023-1134-2009-43-4-21-29.
- https://aif.ru/health/life/mezhdu_zhiznyu_i_smertyu_chto_chuvstvuet_chelovek_nahodyashchiysya_v_kome.
- https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2016/1/031997-72982015013.
- З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал 2010. № 1. С. 80.
- Ковнер, «Очерки истории M.».
- Wunderlich, «Geschichte der Medicin» (Штуттгардт, 1958).
