Визанна при эндометриозе: особенности препарата

7 вероятных проблем со здоровьем после отказа от противозачаточных таблеток

Около 80% женщин репродуктивного возраста используют те или иные формы контрацепции, среди которых наиболее популярным способом контроля уже много лет остаются оральные контрацептивы (противозачаточные таблетки).

Противозачаточные таблетки безопасны и теоретически предназначены для того, чтобы их можно было принимать неопределенное количество времени. Но рано или поздно от гормональной контрацепции придется отказаться, чтобы сделать перерыв или при желании забеременеть. Важно понимать, что это будет встряской для организма.

Вот семь возможных изменений здоровья, на которые гинекологи советуют обратить внимание женщинам, прекращающим прием таблетированных противозачаточных средств.

Проблема 1. Нерегулярные или болезненные менструации

Если вы принимали противозачаточные таблетки, чтобы нормализовать менструальный цикл, контролировать симптомы ПМС или облегчить болезненные менструальные спазмы, существует большая вероятность, что как только вы откажетесь от их приема состояние здоровья может ухудшиться.

Все гормональные контрацептивы регулируют цикличность месячных, устраняют дисменорею и тяжелый предменструальный синдром. Но по статистике эти симптомы возвращаются, особенно при неправильном прекращении приема таких препаратов.

Чтобы не навредить здоровью и уменьшить симптомы отмены гормонов, нужно обсудить альтернативные варианты лечения с гинекологом.

Лучше всего отказаться от препарата после приема последней таблетки из упаковки. Остановка в середине упаковки может привести к нерегулярным месячным из-за сбоя ритма к которому организм уже привык.

Проблема 2. Угревая сыпь

Если вы принимали противозачаточные таблетки, чтобы избавиться от угревой сыпи, после отказа от контрацептивов прыщи могут вернуться.

Поскольку оральные контрацептивы, помогают регулировать и нормализовать гормональный фон, нарушение которого является основной причиной хронического гормонального акне, они применяются лечения тяжелых форм угревой сыпи. Многие женщины во время гормональной терапии отмечали, что кожа становилась заметно чище и приобрела здоровый сияющий вид.

Скорее всего, состояние кожи ухудшится и угри вернутся в течение первых недель после прекращения приема противозачаточных средств.

Проблема 3. Повышение рисков развития некоторых заболеваний

Несмотря на распространенные мифы о том, что противозачаточные таблетки приводят к бесплодию или раку, на сегодняшний день нет ни одного исследования, показывающего, что противозачаточные таблетки негативно влияют на рождаемость. Что касается раковых опухолей, пребывание на противозачаточных препаратах в течение пяти лет или более помогает снизить риск развития рака яичников почти на 50%.

По результатам исследования (2018 год), опубликованного в JAMA Oncology, можно сделать вывод, что противозачаточные таблетки резко снижают вероятность возникновения рака эндометрия и яичников, и оправданно применяются в качестве профилактического лечения.

Проблема 4. Мигрень, снижение либидо

Большинство женщин, которые принимали препараты, содержащие эстрогены, отмечали, что в этот период у них пропадала головная боль, заметно уменьшилась частота и выраженность приступов мигрени. При отказе от приема противозачаточных симптомы вернулись. Поэтому после прекращения приема противозачаточных средств, особенно если вам их назначали для лечения менструальной мигрени, головная боль может усилиться.

К другим признакам низкого уровня эстрогена, связанного с окончанием приема эстрогенсодержащих противозачаточных таблеток, относятся: усталость, снижение либидо, изменение чувствительности груди, перепады настроения.

По мере того, как организм приспосабливается к новому уровню гормонов, эти неприятные симптомы должны рассеяться. Если этого не происходит, обратитесь к гинекологу.

Проблема 5. Незапланированная беременность

Если вы перестанете принимать противозачаточные таблетки и не будете использовать другую форму защиты во время интимных отношений, можете очень быстро забеременеть.

Гормоны, полученные из противозачаточных таблеток, выводятся из организма в течение нескольких часов. После этого обычно все идет так же, как и до приема противозачаточных. Поэтому, если вы не пытаетесь забеременеть специально, обязательно используйте презервативы или другой метод контрацепции, подобранный вместе с гинекологом.

Проблема 6. Перепады настроения

Существуют различные виды гормональных противозачаточных таблеток.

• Монофазные препараты. Поставляют одинаковое количество гормонов в течение месяца.
• Двухфазные и трехфазные препараты. Содержат различное количество гормонов, меняющееся в течение месячного цикла. Многофазные противозачаточные имитируют естественное течение менструации.

Настроение и психическое состояние женщины более уравновешено, когда она принимает монофазные противозачаточные таблетки (по сравнению с трехфазными). Это связано со стабильным гормональным уровнем. После отмены гормонов, организм начнет работать по трехфазной системе, повышая и снижая гормональный уровень. Это может негативно повлиять на настроение.

Проблема 7. Осложнения гинекологических заболеваний

Распространенные нарушения женского репродуктивного здоровья, такие как эндометриоз и синдром поликистозных яичников (СПКЯ), неизлечимы. Но симптомы этих заболеваний часто контролируются применением противозачаточных таблеток. В таких случаях при прекращении приема таблетки симптомы гинекологических патологий могут ухудшиться.

Если история циклов до приема пероральных контрацептивов была нормальной, и нет гормональных нарушений, для лечения которых назначались противозачаточные таблетки, никаких побочных эффектов после остановки приема контрацептивов быть не должно.

Совет женщинам, прекращающим прием противозачаточных таблеток

Если вы обеспокоены состоянием здоровья и не совсем понимаете, что может произойти с организмом после отмены противозачаточных таблеток, или хотите узнать об альтернативных методах контрацепции, обратитесь к хорошему гинекологу.

Конечно, можно самостоятельно подготовиться к возможному возвращению неприятных симптомов менструации, например, купив обезболивающее. Но это не лучший вариант. После отмены оральных контрацептивов цикл придет в норму в среднем в течение трех месяцев. Зачем терпеть боль и плохое настроение?

В целом, прекращение приема противозачаточных таблеток должно быть довольно легким и безболезненным процессом. Но все равно в этот период нужно консультироваться и проверяться у гинеколога, чтобы не допустить гормонального сбоя или нежелательной беременности. Кроме этого врач поможет избавиться от симптомов ПМС.

Эффективность и безопасность длительного применения диеногеста у женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом

В статье представлен анализ применения диеногеста, по данным литературы, у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, рассмотрен механизм действия препарата.

Актуальность

Эндометриоз — патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1]. Несмотря на наличие многих противоречий относительно механизмов, ответственных за его патогенез и прогрессирование, широко известно, что эндометриоз является эстрогензависимым хроническим воспалительным заболеванием [2], рассматриваются также генетические и эпигенетические механизмы [3].

Проблема терапии эндометриоза (как внутреннего, так и наружного) остается не решенной по настоящее время. Основные цели лечения данного заболевания: удаление очага эндометриоза; уменьшение интенсивности болей; лечение бесплодия; предотвращение прогрессирования; профилактика рецидивов, что уменьшает необходимость радикального оперативного вмешательства и позволяет сохранить репродуктивную функцию женщины [1].

Многообразие клинических проявлений, вариабельность ответов на гормональную терапию требуют индивидуального подхода к каждому конкретному случаю. По мнению практического комитета American Society for Reproductive Medicine (Американское общество репродуктивной медицины), «эндометриоз следует рассматривать как хроническое заболевание, которое требует пожизненного плана лечения с целью максимального использования медикаментозных методов и предотвращения повторных хирургических процедур» [4].

Глубокий инфильтративный эндометриоз — форма эндометриоза, при которой патологическая ткань может проникать до 5 мм под поверхность пораженной структуры [5]. Частота глубоких инфильтративных форм составляет 20% от всех случаев заболевания, причем маточно-крестцовые связки являются наиболее частой локализацией [6]. Два патогенетических механизма объясняют боль, связанную с глубоким инфильтративным эндометриозом: хроническое воспаление, связанное с метаболической активностью эктопического эпителия, и вторичный фиброз, обусловленный внедрением эндометриоидных желез в рубцовую ткань [7]. Лечение глубокого инфильтративного эндометриоза может быть как хирургическим, направленным на восстановление нормальной анатомии путем удаления эндометриоидных очагов, так и консервативным (гормональным). Глубокий инфильтративный эндометриоз вызывает наиболее тяжелую боль, с потенциально серьезными клиническими последствиями и наибольшим риском в случае проведения операции. Пациенток с такой патологией следует относить к группе высокого риска, и в качестве первой линии терапии им следует назначать прогестины [8]. Многочисленные опубликованные исследования свидетельствуют, что выбор тактики, направленной на хирургическое лечение глубокого инфильтративного эндометриоза, во многих случаях считается сложной задачей, потому что операция может быть сопряжена со значительными техническими трудностями и риском серьезных осложнений [9]. При глубоком инфильтративном эндометриозе требуется максимально полное иссечение очагов для уменьшения симптомов, связанных с поражением [10]. Однако оперативное лечение не всегда адекватно. Так, по данным некоторых авторов, частота послеоперационных рецидивов эндометриоза составила 30% и 43% через 4 и 8 лет после операции соответственно [11].

Поэтому сохраняется потребность в эффективной, безопасной и хорошо переносимой медикаментозной терапии, которую при необходимости можно применять длительно. Для снижения частоты рецидивирования и интенсивности тазовой боли требуется проведение консервативной терапии, прежде всего гормонами [7, 12, 13].

Однако проблема целенаправленного выбора препарата для проведения лекарственной терапии продолжает относиться к разряду приоритетных. Принцип «не более одной операции у пациентки с эндометриозом» или попытка вовсе избежать оперативного лечения заставляют выбирать не только высокоэффективные, но и безопасные лечебные препараты. В большинстве международных рекомендаций к медикаментозным средствам лечения первой линии относят комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и прогестины. Однако КОК не имеют официально зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза, а также клинических доказательств эффективности [14]. Следует учитывать потенциально неблагоприятное влияние длительного применения КОК на прогрессирование эндометриоза. В противоположность этому существуют рандомизированные контролируемые исследования, подтверждающие эффективность применения прогестинов, и не только для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом, но и для подавления роста эндометриальных эктопий. Поэтому их следует рассматривать как препараты первой линии в лечении эндометриоза [15].

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не мо­гут рассматриваться в качестве препаратов выбора для долгосрочной терапии вследствие побочных вазомоторных эффектов и снижения минеральной плотности костной ткани, связанных с эстрогенным дефицитом [16].

Диеногест в терапии эндометриоза

Прогестины рассматриваются как альтернативный вариант для ингибирования пролиферации эстроген-индуцированного поражения и уменьшения боли, связанной с эндометриозом [17]. Вызывая аменорею и останавливая менструальное кровотечение (и рефлюкс), или даже просто уменьшая его тяжесть, они приводят к уменьшению попадания эритроцитов в брюшную полость. Это ведет к уменьшению окислительного стресса, который является основным источником воспаления, вызванного избытком свободного железа и гема в малом тазу [18]. Диеногест является единственным прогестагеном, который был разработан специально для лечения эндометриоза. Среди пероральных прогестинов диеногест уникален тем, что систематически исследуется для лечения эндометриоза в комплексных доклинических и клинических исследовательских программах [19-22]. Диеногест зарегистрирован в Российской Федерации в 2011 г.

Диеногест (например, препарат Визанна) является прогестагеном 4-го поколения и объединяет фармакологические свойства группы прогестерона и прогестероноподобных соединений, а также производных 19-нортестостерона [21]. Диеногест — первый гестаген, который дает клинически значимый антиандрогенный эффект, при этом не проявляя эстрогенной и андрогенной активности [23].

Исследования показали, что диеногест оказывает ан­овуляторное и антипролиферативное влияние за счет подавления секреции цитокинов в строме эндометриальных клеток. Прогестины ингибируют рост эндометриотической ткани, вызывая децидуализацию с последующей атрофией эндометриотических имплантатов [4].

Дополнительные механизмы действия включают подавление опосредованного матриксными металлопротеиназами роста и имплантации эктопического эндометрия [24] и ингибирование ангиогенеза [25]. С другой стороны, диеногест способен улучшить чувствительность к прогестерону в эндометриоидной ткани путем увеличения соотношения изоформ B/A рецептора прогестерона [26]. Точные механизмы ослабления прогестеронового ответа у пациентов с эндометриозом остаются неясными. Возможно, нарушение действия прогестерона в эндометрии пациенток с эндометриозом может быть связано с врожденной устойчивостью самого эндометрия к прогестерону, а не с нарушением секреции прогестерона. Фармакологические механизмы действия диеногеста могут включать антиовуляторную активность, приводящую к снижению сывороточных уровней эстрадиола, и прямое антипролиферативное и противовоспалительное действие на клетки эндометрия. Диеногест значительно снижает уровень эстрогенов в эндометриотической ткани за счет ингибирования ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 в стромальных клетках эндометриом яичников, увеличивает апоптоз эндометриотических клеток и снижает продукцию провоспалительных цитокинов эндометриотическими стромальными клетками [27]. Кроме того, он снижает продукцию и высвобождение индуцированных эстрадиолом ангиогенных факторов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста, что подтверждает выявленное подавление ангиогенеза, ранее показанное на модели мыши [28]. Кроме того, диеногест способен стимулировать апоптоз в эндометриоидных клетках [29].

Анализ длительного применения диеногеста

Сказанное выше требует проанализировать длительное применение диеногеста для лечения эндометриоза. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что лечение диеногестом в течение 12 нед. было более эффективным, чем лечение плацебо, в уменьшении боли, связанной с эндометриозом. Примерно аналогичные результаты получены при анализе применения диеногеста в дозе 2 мг/сут на протяжении 24 нед. [30]. Последующее наблюдение за пациентками до 53 нед. также показало устойчивое уменьшение тазовой боли с минимальными побочными эффектами [31]. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Визанна, к наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища, головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне [32]. Объединенный анализ четырех рандомизированных европейских исследований со сроками лечения диеногестом в дозе 2 мг/сут до 65 нед. показал, что побочные эффекты, связанные с приемом диеногеста 2 мг, встречались относительно редко и хорошо переносились пациентками [33]. Есть мнение о том, что частота возникновения кровотечения зависит от исходного уровня эстрогенов, который, в свою очередь, зависит от массы тела. Так, исследование T. Strowitzki et al. показало, что средний уровень эстрадиола в сыворотке крови у европейских женщин, принимающих диеногест, составил приблизительно 66,7 пг/мл при средней массе тела 62,4 кг [34], тогда как в Японии — 38 пг/мл при средней массе тела 52,1 кг [35].

Текущий объединенный анализ показывает, что среднее изменение массы тела при продолжении лечения диеногестом до 62 нед. невелико и существенно не отличается от наблюдаемого в группе плацебо [33].

Важным преимуществом диеногеста считается то, что он не снижает минеральную плотность костной ткани и не вызывает побочных эффектов, связанных с гипо­эстрогенией, и поэтому может назначаться в течение более длительного периода [30]. Уровень эстрадиола при лечении диеногестом в дозе 2 мг/сут прогрессивно снижался и составил 36±13 пг/мл через 36 мес. и 28±12 пг/мл через 60 мес. лечения [34]. Таким образом, уровни эстрадиола сохраняются в пределах «терапевтического окна», предложенного в теории порога Барбьери — 30-50 пг/мл [36], при котором подавление уровня эстрогенов является достаточным для ингибирования роста эндометриотических поражений, но достаточно умеренным для предотвращения гипоэстрогенных побочных эффектов [37]. Это имеет особо важное значение для лечения девушек-подростков и молодых женщин, поскольку они еще не достигли максимальной плотности костной ткани.

Например, при использовании агонистов ГнРГ для лечения эндометриоза на сегодняшний день единственным вариантом восстановления уровня эстрадиола, достаточного, чтобы избежать симптомов менопаузы и потери минеральной плотности костной ткани, является совместное применение агониста ГнРГ и эстрогенов/прогестинов (add-back терапия). Однако дополнительное введение эстрогенов может привести к прогрессированию заболевания и увеличить стоимость лечения.

Продолжительная терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут также показала достоверное уменьшение болевого синдрома через 24-52 нед. с допустимыми побочными эффектами [21]. По сравнению с прогестинами с андрогенной активностью, такими как медроксипрогестерона ацетат и норэтиндрона ацетат, диеногест имеет более благоприятный профиль безопасности с низкими падениями андрогенных влияний. Показано, что диеногест в дозе 2 мг/сут является более эффективным, чем дидрогестерон в дозе 10 мг 2 р./сут для облегчения эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома, с соответствующим профилем безопасности. Этот вывод имеет большое значение, т. к. тазовая боль является одним из самых важных симптомов эндометриоза [38]. Ранние исследования показали, что нет убедительных доказательств в пользу терапевтического применения дидрогестерона при эндометриозе [39]. Кроме того, национальные клинические рекомендации по терапии эндометриоза заявляют, что применение прогестагенов в циклическом режиме (дидрогестерон 40-60 мг в течение 6-18 мес.) неэффективно в сравнении с плацебо [40].

Заключение

Всесторонние обзоры литературы по применению прогестинов у пациенток с различными формами глубокого эндометриоза уже существуют [41-43]. Прогестины часто и успешно применяются в качестве монотерапии при эндометриозе, и, поскольку они не повышают тромботический риск, их можно смело рекомендовать многим женщинам с противопоказаниями к терапии эстрогенами [44] или с их непереносимостью [43]. Таким образом, терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут однократно (например, Визанна) обладает благоприятным профилем безопасности и хорошо переносится при лечении эндометриоза. Убедительные данные по безопасности и переносимости в сочетании с высокими показателями эффективности являются ключевыми характеристиками при выборе оптимальной терапии для длительного применения препарата при эндометриозе [23]. У женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом, получавших диеногест в течение 12 мес., зарегистрировано снижение диспареунии [45]. Одним из путей повышения эффективности лечения некоторых форм инфильтративного эндометриоза (ректовагинальные поражения) является вагинальный путь введения препарата, что заслуживает дальнейшего внимания [46].

Прогестины, в т. ч. диеногест, подобно всем другим лекарствам для терапии эндометриоза, подавляют, но не лечат эктопические очаги. Следовательно, их действие сохраняется до тех пор, пока они используются, и симптомы обычно рецидивируют после прекращения лечения. Это не должно рассматриваться как неэффективность лечения. Известно, что подавляющее большинство хронических заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания и др.) требуют медикаментозной терапии на протяжении длительного периода, а иногда и пожизненно, но не излечиваются. Поэтому и лечение эндометриоза как хронического заболевания следует планировать на длительный период, вплоть до наступления менопаузы [47, 48]. Терапевтическая стратегия, основанная на долгосрочном приеме прогестинов, позволяет минимизировать количество различных исследований и посещений гинеколога, снизить затраты и риск хирургического вмешательства. Практическая проблема здесь заключается в определении того, когда медикаментозная терапия является более выгодной по сравнению с операцией, принимая во внимание, что, если выбрано гормональное лечение, оно должно продолжаться до желаемой беременности или физиологической менопаузы. Прием прогестинов может пред­определить долгосрочное лечение в обход оперативного вмешательства, и на этот важный аспект необходимо обратить внимание пациентки, как и на то, что хирургическая операция как изолированная мера не гарантирует окончательного облегчения симптомов [49].

Признание генитального эндометриоза хроническим заболеванием в конце ХХ в. явилось одним из важнейших научных достижений в исследовании и лечении этого «загадочного» многосимптомного и полиорганного заболевания. Хронический характер болезни нацеливает врача и пациентку на длительную комплексную индивидуальную терапию. Имеющиеся в настоящее время в литературе данные свидетельствуют, что назначение диеногеста (например, Визанны) в дозе 2 мг/сут после хирургического лечения является эффективным методом терапии эндометриоза, обладающим высоким профилем безопасности и переносимости [50].

Сведения об авторах:

1Волков Валерий Георгиевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0002-7274-3837;

2Малых Наталья Евгеньевна — к.м.н., врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-5137-1202.

1ФГБОУ ВО «ТулГУ». 300012, Россия, г. Тула, проспект Ленина, д. 92.

2ООО «Консультант Фарм». 300041, Россия, г. Тула, ул. Ком­интерна, д. 20.

Контактная информация: Волков Валерий Георгиевич, : valvol@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов cтатья опубликована при финансовой поддержке компании «Байер». Статья поступила 29.07.2019.

the s:

1Valeriy G. Volkov — MD, PhD, Professor, of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-7274-3837;

2Natal’ya E. Malykh — MD, PhD, doctor of highest , ORCID iD 0000-0002-5137-1202.

1Tula e University. 92, Lenin Ave., Tula, 300012, Russian Federation

2Tula Multidisciplinary Medical Center «Consultant Farm». 20, Kominterna str., Tula, 300041, Russian Federation.

rmation: Valeriy G. Volkov, : valvol@yandex.ru.

Financial Disclosure: no has afinancial or property interest in any material or method mentioned. Conflict of interests: financial support for the publication was provided by «Bayer». Received 29.07.2019.